药物化学辅导教案
药 物 化 学
Medicinal Chemistry
第五章 消化系统药物
基本要求
1．熟悉抗溃疡药、止吐药、促动力药和肝胆疾病辅助治疗药物的发展和结构类型。
2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物的作用靶点。 基本概念
1．掌握代表药物西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑、昂丹司琼盐酸地芬尼多、马来酸硫乙拉嗪、西沙必利、甲氧普胺、多潘立酮联苯双酯、水飞蓟素和熊去氧胆酸的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。 教学学时：2学时 重点、难点和要点
根据临床治疗的目的，消化系统药物可分为：①抗溃疡药，②助
消化药，③止吐药和催吐药，④泻药和止泻药，⑤肝病辅助治疗药，
⑥胆病辅助治疗药等。
第一节 抗溃疡药 Anti－ulcer Agents
一．H2受体拮抗剂
西咪替丁 Cimetidine
NNHSHNHNNCN
Cimetidine 是第一个上市（1976年）的H2受体拮抗剂，其化学
结构有咪唑五元环，含硫醚的四原子链和末端取代的胍三部分组成。20世纪60年代在发现胃壁里存在促进胃酸分泌的组胺H2受体后，就试图得到拮抗H2受体的抗胃溃疡的新药。因H1受体拮抗剂没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造开始。保留咪唑还，改变侧链取代。在找齐合成的200多个组胺衍生物中发现侧链端基胍的类似物Nα－脒基组胺有拮抗H2受体的作用。以后将侧链端基换成碱性较弱的甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子得到咪丁硫脲，比Nα－脒基组胺拮抗作用强100倍，选择性耗，成为第一个H2受体拮抗剂，但口服无效。
为了得到口服活性高的H2受体拮抗剂，研究者采用动态构效分析方法，发现在生理pH条件下，咪唑衍生物存在阳离子和2个不带电荷[1，4]和[1，5]互变异构体见图5－3。各化学质点的相应比例受环上取代基的影响。咪丁硫脲的主要质点是阳离子，[1,4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1,4]互变异构体。两者占优势的质点
各不相同。研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要为[1，4]互变异构体，即与组胺相同侧拮抗作用可能增强。为进一步研究明确了方向：通过改变环上取代基，增加[1，4]互变异构体的量。
将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5位接上一个供电子的甲基得到甲硫咪脲。在生理pH条件下其[1，4]异构体占优势。体外试验结果拮抗活性比咪丁硫脲强8～9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用也强5倍。但在初步临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症。据分析可能与甲咪硫脲分子中存在硫脲基有关。后来用硫脲的电子等排体胍的强盗窝替换硫脲基，因碱性强，易解离，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，减小了极性，使阳离子减少，得到西咪替丁。
西咪替丁用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发，对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。
本品与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳等副作用。
烟酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride
OHNHNHClNO2NS
用呋喃环代替了西咪替丁的咪唑环，成了第二个上市（1983年）的H2受体拮抗剂。作用比西咪替丁强5～8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用比西咪替丁效，无抗雄激
素的副作用。
法莫替丁 Famotidine
NH2H2NNH2NSNSOONSNH2
法莫替丁具有噻唑母核，作用强度比西咪替丁大30～100倍，比
雷尼替丁大6～10倍，可能使噻唑环上的胍基增强了与H2受体结合力。
二．质子泵抑制剂
质子泵即H＋/K＋－ATP酶，该酶催化胃酸分泌的第三步，使氢离子与钾离子交换。故质子泵抑制剂比H2受体拮抗剂的作用面广。质子泵抑制剂是已知的胃酸分泌作用最强的抑制剂。H2受体还存在于胃壁细胞外，如在脑细胞。而质子泵仅存在于胃壁细胞表面，都质子泵抑制剂的作用较H2受体拮抗剂专一，选择性高，副作用较小。
奥美拉唑 Omeprazole
ONNHONO
奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，
依次转化为螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺形式，见课本图5－4。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢产物，与H＋/K＋－ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使H＋/K＋－ATP酶失活，产生抑制作用。事实上奥美拉唑是次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不能吸
收，不能作为药物应用。而在药物的作用部位能聚集奥美拉唑，并有使其活化的机制。这是奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。
第二节 止吐药 Antiemtic
止吐药能阻断呕吐的神经反射环，该神经反射环受多种神经递质
影响。传统的止吐药以其拮抗的受体分为：①抗组胺受体止吐药，②抗乙酰胆碱受体止吐药，③抗多巴胺受体止吐药，④5－HT3受体拮抗剂。其中抗胆碱药可有效地治疗运动性地恶心、呕吐，氮对预防癌症病人化疗引起地恶心、呕吐的作用很弱。多巴胺神经元大量分布在化学感受器触发带的肠道，是化疗引起的恶心，呕吐的传入部位。已从多巴胺受体抑制剂中得到了很强的止吐药。近年来发现影响呕吐反射弧的5－羟色胺受体的亚型5－TH3，主要分布在肠道，在中枢神经系统相对较少。因此开发出新型的5－HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼，特别适用于癌症病人因化疗和放疗引起的呕吐反射。
昂丹司琼 Ondansetron
ONNN
Ondansetron 具有高强度，高选择性的5－HT3受体拮抗剂。
烟酸地芬尼多 Difenidol Hydrochloride
OHNHCl
马来酸硫乙拉嗪 Thiethylperazine Maleate
OCH2CH2CH2NNSCH2CH3SN2OOHOH本品为抗乙酰胆碱受体止吐药。
本品为抗多巴胺受体止吐药。
第三节 促动力药 Prokinetics
促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床用于治疗胃
肠道动力障碍的疾病，如返流症状，返流性食管炎，消化不良，肠梗阻等。
西沙必利 Cisapride
OOClNHH2NONOF
Cisapride 可选择性地刺激肠肌间神经从的乙酰胆碱释放，通过胆
碱能神经系统起作用，。促进食管、胃、肠道的运动。其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强。Cisapride 既不激活乙酰胆碱受体，也不抑制乙酰胆碱的降解。西沙必利不作用于目前人们熟知的受体（如多巴胺
D2受体、α，β－肾上腺素能受体、5－HT2受体、组胺H1和H2受体及阿片μ受体等）。在相当长的时间里人们不清楚西沙必利的作用机制。新的研究显示：西沙必利的作用可能是激活了一种新发现的5－羟色胺受体（5－TH4受体）而起作用。
第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
一．肝病辅助治疗药
肝病辅助治疗药有联苯双酯（Bifendate）和水飞蓟素（Silibinin）等。
二．胆病辅助治疗药
利胆药可刺激肝增加胆汁分泌，使排出量增加，有利于胆系疾患
的治疗。常用的胆病辅助治疗药见课本表5－5。 参考资料和辅助资料
1、《药物化学》教学课件，华西医科大学视听教育中心，2002 2、《天然药物化学》，统编教材第四版，人民卫生出版社
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 基本要求
1．熟悉解热镇痛药和非甾体抗炎药的发展和结构类型。 2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物
的作用靶点。 基本概念
1．掌握代表药物阿司匹林、对乙酰氨基酚、羟布宗、甲芬那酸、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠、吡罗昔康的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。 教学学时：4学时 重点、难点和要点
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正
常，但对正常人的体温没有影响。近年来的研究表明，前列腺素（Prostaglandine, PG）为一种发热物质解热镇痛药可能的作用机制是抑制前列腺素在下丘脑的生物合成。这类药物的大多数在体外均有抑制前列腺素环氧酶的作用，且解热镇痛作用一般与抑制还原酶的活性相平行。
解热镇痛药按化学结构主要分为水杨酸类、苯胺类和吡唑酮类。
阿司匹林 Aspirin
COOHOCOCH3
Aspirin 是水杨酸类解热镇痛药的代表。近年来发现Aspirin 为不可
逆的花生四烯酸还原酶抑制剂，能抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用，因此，现在Aspirin 已经用于心血管系统疾病的预防和治疗。Aspirin 的副作用主要是对胃粘膜的刺激作用，甚至可引起胃及十二指肠出血等症。因此将Aspirin 制成前药，如成盐、酰胺或酯。见课本表6－2。
对乙酰氨基酚 Paracetamol
HONHCOCH3
Paracetamol 为苯胺类解热镇痛药。其解热镇痛作用与Aspirin 相
当，但无抗炎作用，这可能归因于该药只能抑制中枢神经系统的PG的合成，而不影响外周系统的PG的合成。
第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents
炎症是机体对感染的一种防御机制，重要表现为红肿、疼痛等。
除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用，但长期和大剂量使用有胃肠道反应，对凝血和造血系统有严重的不良反应。因此在寻找作用强、毒副作用较低的抗炎药物方面进行了大量研究工作。本节重点介绍吡唑酮类、邻氨基苯甲酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸类及其他结构类型的非甾体抗炎药。
羟布宗 Oxyphenbutazone
OONNOH
1946年瑞士合成了保泰松，抗炎作用较强，临床上用于类风湿性
炎、痛风。但其毒副作用较大，除胃肠道副作用及过敏反应外，对肝及血象有不良反应。1961年发现保泰松的体内代谢物羟布宗同样具有消炎抗风湿作用，且毒性低，副作用小。
3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有关，3，5
位的2个羰基增强了4-氢原子的酸性。4-位氢原子用甲基取代活性消失。
甲芬那酸 Mefenamic Acid
COOHNHCH3CH3
甲芬那酸位邻氨基苯甲酸类消炎镇痛药的代表，此类药物是采用
生物电子等排原理设计以氮原子取代水杨酸中的氧原子的衍生物。此类药物较水杨酸类药物无明显的优点，除了甲芬那酸外，还有甲氯芬那酸（Meclofenamic Acid）、氯芬那酸（Chlofenamic Acid）和氟芬那酸（Flufenamic Acid），临床上用于风湿性和类风湿性关节炎。甲氯芬那酸的作用最强，为甲芬那酸的25倍。甲氯芬那酸结构中由于位阻的关系，，使苯环与邻位氨基苯甲酸不共平面，这种非共平面结构可能更适合于抗炎药物受体的要求。分子中邻氨基苯甲酸中的氮原子
若用其电子等排体O、S、CH2、SO2、NCH3或COCH3置换，则活性降低。若将氨基位移到苯甲酸的对位或间位，与水杨酸结构相似性降低而活性消失。
吲哚美辛 Indometacin
OOCH3OClOH
5－羟色胺可能是炎症的化学致痛物质5-羟色胺的体内生物来源
与色氨酸有关，同时发现风湿痛患者体内色氨酸的代谢水平较高。基于这些考虑，对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，从300多个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛。它是一个强力的镇痛消炎药，镇痛作用为阿司匹林的10倍，解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚。其副作用较严重。现已证实吲哚美辛的作用机制不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的生物合成。
布洛芬 Ibuprofen
CH3CHCH2CH3CHCOOHCH3
在研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸
类化合物具有抗炎作用。在研究芳基烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关系时，发现在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强。4-异丁基苯乙酸是这类化合物首先应用于临床的抗炎镇痛药。，但大剂量应用是，可使谷草转氨酶增高。在乙酸基的α-碳原子上引入甲基得到
4-异丁基-α-甲基苯乙酸即布洛芬，不但消炎作用增强，而且毒性也有所降低，为临床上常用的消炎镇痛药。将布洛芬分子中的α-甲基用乙基取代，得到布替布芬（Butibufen）,抗炎作用与布洛芬相似而致溃疡作用较轻。
自从发现布洛芬的镇痛消炎作用以后，基于芳基丙酸的基本结构
相继开发了许多此类新药，而且新的品种还在不断问世。它们的抗炎镇痛作用大都强于布洛芬。
萘普生 Naproxen
CHCOOHCH3OCH3
Naproxen是一个具有光学活性的药物，临床上用其S(+)异构体。
萘普生抑制前列腺素的生物合成作用为阿司匹林的12倍，布洛芬的3～4倍。
萘普酮（Nambumetone）胃肠道刺激作用最小，它在体内被代谢
为6-甲氧基萘乙酸而具有抗炎活性。
双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium
CH2COONaNHClCl
双氯芬酸钠的结构特点是2个邻位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯
乙酸中的苯环非共平面，此种结构有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部分结合。
吡罗昔康 Piroxicam
OHOHNOSNOCH3N
本类药物通称喜康类药物（Oxicams），为长效抗炎药。将吡罗昔
康分子中的芳杂环2-吡啶基用2-噻吩基代替得到舒多昔康（Sudoxicam），抗炎作用比吲哚美辛强，且胃肠道的耐受性好。在舒多昔康的5-位引入甲基得到美洛昔康（Meloxicam），作用于环氧酶-2，几乎无胃肠副作用，抗炎作用比吲哚美辛强。
前列腺素已被工人是产生炎症的介质，当细胞受到损伤时便可释
放前列腺素。体内花生四烯酸经环氧化酶（Cycloxygenase, COX）的作用转化为前列腺素。非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制COX，减少了前列腺素的合成，从而起到抗炎作用。近年来发现至少有2中环氧化酶，即COX-1和COX-2，而现有的非甾类抗炎药的抗炎作用是一直了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1。因此，研究选择性COX-2抑制剂则为炎症的治疗开拓新的前景。
胃壁细胞中的前列腺素具有抑制胃酸分泌的作用，非甾类抗炎药
的作用机制为抑制前列腺素的生物合成，导致胃酸分泌增加而产生胃刺激作用，重者可引起溃疡。
根据对吲哚美辛及其衍生物构效关系的研究沈氏（T. Y. Shen）提
出了受体活性部位的设想图形，对于酸性非甾类抗炎药也适用。
阳离子部位平坦部分空穴
参考资料和辅助资料
1、《药物化学》教学课件，华西医科大学视听教育中心，2、《药物化学》统编教材第四版。人民卫生出版社
2002
