熊果酸和齐墩果酸抗皮肤癌与白血病药理作用的研究进展

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DOI：10.3969/j.issn.1672-7878.2012.03-004网络出版时间：2012-8-111:23:48

网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/32.1726.R.20120801.1123.014.html

熊果酸和齐墩果酸抗皮肤癌与白血病药理作用的研究进展

张明发*，沈雅琴

上海美优制药有限公司，上海201422

【摘

要】熊果酸和齐墩果酸是化学立体结构相同的同分异构体，广泛存在于各种植物之中，具有广泛的生物活

性(如保肝、抗炎、抗微生物、抗糖尿病和抗肿瘤)等作用。综述熊果酸和齐墩果酸抑制皮肤乳头瘤的形成、抗黑色素瘤、淋巴系和髓系白血病等药理作用及其机制的研究进展。【关键词】熊果酸；齐墩果酸；皮肤癌；白血病；药理作用【中图分类号】R969.3

【文献标志码】A

【文章编号】1672-7878(2012)03-0177-005

ResearchAdvancesinPharmacologicActionsofUrsolicAcidand

OleanolicAcidinResistancetoSkinCancerandLeukemia

ZHANGMing-fa*，SHENYa-qin

ShanghaiMeiyouPharmaceuticalCo.，Ltd，Shanghai201422，China

ABSTRACT

Ursolicacid(UA)andoleanolicacid(OA)areisomerswiththesamestereochemicalstructure.UAand

OAwidelyexistinplantsofmanykinds.UAandOApossesswidespreadbioactivitiesforexamplehepatopretection,an-ti-inflammation,anti-microbe,antidiabetes,antineoplasticaction,andsoon.Inthispaper,researchadvancesonthepharmacologicactionsandmechanismsofUAandOAininhibitingformationofskinpapilloma,andresistingmelano-ma,lymphoidandmyeloidleukemiaarereviewed.KEYWORDS

ursoliccid;oleanolicacid;skincancer;leukemia;pharmacologicaction

[AntiInfectPharm，2012，9(3):177~181]

熊果酸（ursolicacid，UA）和齐墩果酸(oleanolic中，外涂UA或OA都能降低小鼠皮肤乳头瘤发生率

acid，OA)是1种化学立体结构相同的同分异构体，广和小鼠平均乳头瘤的数量，抗癌作用也与维甲酸相泛存在于各种植物之中，是一类具有生物活性广(如保当，其中UA的作用更强些，相关文献认为[7-10]抑制促肝[1]、抗炎[2]、抗微生物、抗原虫[3]和抗糖尿病[4]等)、ADR癌剂（佛波醇酯）的致皮肤炎症和对增强的皮肤鸟氨甚低的天然化合物，其中抗肿瘤和促进机体免疫功能酸脱羧酶基因、金属硫因基因和癌基因c-fos表达的是其重要的药理作用之一。文献已对二者抗性器官、抑制作用，是UA和OA抗皮肤癌的作用机制。

呼吸系和消化系肿瘤及促进免疫功能的作用作过报UA浓度在6~μmol/L范围内，对黑色素瘤道[5-6]。笔者现将近年来UA和OA抑制皮肤乳头瘤的B16细胞有不同程度的抑制作用，且呈时间依赖性。形成，以及抗黑色素瘤、淋巴系和髓系白血病等药理其作用时间为12，24和48h时的半数抑制浓度（IC50）作用及其机制方面的研究进展作一综述。分别为58，35和12μmol/L。UA对B16细胞又有分1抗皮肤癌的作用

化诱导作用，使细胞形态发生明显分化，出现细胞核变小，且规则，核-浆比变小，线粒体、粗面内质网等细体内外实验发现[7-10]UA和OA都能对抗佛波醇

胞器丰富；使B16细胞黑色素颗粒生成能力明显提高酯的促癌作用。对佛波醇酯诱导Raji细胞中EB病并伴有酪氨酸酶活性升高，而B16细胞在体内的成瘤毒早期抗原活化具有几乎与维甲酸相同的抑制作用，能力显著下降[11]。UA是通过抑制抗凋亡通路（核因使Raji细胞的存活率更高。在7，12-二甲基苯并蒽的子-κB(NF-κB)参与，Bcl-2介导）以及激活前凋亡通路启动下，佛波醇酯促进的第2阶段小鼠皮肤致癌实验

（p53和肿瘤坏死因子参与，半胱天冬酶-3介导），浓度

【作者简介】：*张明发(1946－)，男，研究员【联系电话】：021-628846E-mail:zhmf_my@126.com·178·

ISSN1672-7878/CN32-1726/RAntiInfectPharm抗感染药学2012September;9(3)www.aiph.org.cnE-mail:kgryx@126.comTel:86-512-65180291Fax:86-512-66607096

依赖性诱导转移性黑色素瘤B16F-10细胞凋亡

与OA和UA均具有抗氧化作用（在2.5~10μmol/L

（出现凋亡小体和DNA片段）[12]

。UA又能抑制丝浓度时对过氧化氢损伤的白细胞DNA有保护作用）氨酸蛋白酶（胰蛋白酶、凝血酶和尿激酶）及半胱有关[25]。

氨酸蛋白酶组织蛋白酶B活性，其中对尿激酶和组2.1抗淋巴系白血病

织蛋白酶B活性的抑制作用最强，IC50分别为UA和OA对白血病细胞有直接毒性。UA抑制12μmol/L和10μmol/L，显示出UA有抑制肿瘤侵袭鼠淋巴细胞白血病P-388细胞和L-1210细胞的增殖和转移能力。Jedinak等实验证实：采用UA50mg/的IC50分别为3.15mg/L和4.00mg/L[26]。UA抗伯kg给予小鼠腹腔注射可显著减少小鼠肺部黑色素基特淋巴瘤P3HR1细胞的IC50为2.5mg/L，其选择瘤B16细胞集落数[13]；也能显著降低小鼠荷转移性黑性指数为262.6，明显优于OA的IC50为26.7mg/L和色素瘤B16F-10细胞血清中的血管内皮生长因子、选择性指数为11.4[27]。

一氧化氮和前炎性细胞因子水平，提高血清中金属蛋UA和OA也可通过抑制人淋巴系白血病白酶-1组织抑制因子和白介素-2水平。Kanjoorma-Molt4B细胞内鸟氨酸脱羧酶和S-腺苷甲硫氨酸脱羧na等体外实验也发现[14]UA在非细胞毒浓度时可减酶的活性，降低细胞内多胺含量，抑制Mol4B细胞增少B16F-10细胞中诱导型一氧化氮合酶和血管内皮殖[28]。

生长因子的基因表达，抑制基质金属蛋白酶-9和金属UA可通过活化凋亡相关蛋白（半胱天冬酶-3蛋白酶-2的蛋白表达以及人脐静脉内皮细胞增殖和和-9）以及凋亡作用底物多聚ADP核糖多聚酶大鼠主动脉环的小管生长，均提示UA具有抗肿瘤内（PARP）的降解，促进人急性T-淋巴细胞白血病Jur-血管形成的活性。UA与离子辐射联用，可有效抑制kat细胞的凋亡，其浓度为20μmol/L时作用细胞度

移植在小鼠体内黑色素瘤B16F-10细胞生长，体外12h的凋亡率高达62.%（对照组仅为8.53%）[29]

。实验也证实UA显著增强离子辐射诱导B16F-10细而OA浓度在0，40，80和160μmol/L时作用Jurkat胞凋亡[15]。黑色素瘤B16-F0细胞对UA耐药，这可能细胞24h，其凋亡率分别为6.72%，19.8%，28.72%和与正在被UA诱导凋亡的B16-F0细胞仍能触发并上30.12%。OA抑制Jurkat细胞增殖，其浓度在12，24调TRP-1和酪氨酸酶以及黑色素生成，从而延缓细胞和48h时的IC50分别为85.35，53.66和33.18μmol/死亡的耐药机制有关[16]。

L。OA抑制增殖和诱导凋亡作用可能与其上调与张Harmand等报道[17-18]UA是通过内在性线粒体力蛋白同源的10号染色体缺失的磷酸酶基因通路使线粒体跨膜电位丧失，增加Bax蛋白表达、降（PTEN）和蛋白表达，从而抑制PI3K-AKT信号转导低Bcl-2蛋白表达和激活半胱天冬酶-3，诱导黑色素有关[30]。UA还可通过促进Ca2＋内流进入人淋巴细胞瘤M4Beu细胞凋亡。UA还可抑制肿瘤细胞中内在瘤Daudi细胞，造成Ca2＋超载而诱导瘤细胞凋亡[31]。的逆转录酶活性，抑制人黑色素瘤A375细胞、成胶质UA浓度在10~50μmol/L范围时可抑制人单核细胞细胞瘤U87细胞和甲状腺间变癌ARO细胞增殖并促白血病THP-1细胞增殖，其IC50为34.5μmol/L，使进分化[19]。

THP-1细胞的DNA受损，出现凋亡小体和亚-G1期OA在非毒性浓度时能使黑色素瘤B16F-10细细胞[32]。其浓度在10，30和50μmol/L时，在尚未明胞出现凋亡小体和DNA碎片。OA通过激活前凋亡显抑制THP-1细胞增殖的培养24h时能降低脂多糖通路（p53参与，半胱天冬酶介导）和抑制抗凋亡通路升高的THP-1细胞的迁移率及与人纤维连接蛋白的（NF-κB参与，Bcl-2介导）诱导B16F-10细胞凋黏附率，与此同时UA对抗脂多糖诱导THP-1细胞的亡[20]。表-齐墩果酸和氧代-齐墩果酸对皮肤黑色素瘤单核细胞趋化蛋白-1及其受体趋化因子受体-2的SK-MEL-2细胞增殖也有明显抑制作用[21]。mRNA表达和核因子-κB的激活[33]。提示UA可能是2抗白血病作用

通过抑制核因子-κB的活化，诱导THP-1细胞凋亡。UA和OA具有抗诱变而无致突变作用。小鼠外2.2抗髓系白血病

周血和骨髓微核的试验结果表明，给予小鼠灌服80UA浓度在2~100μmol/L范围时可抑制小鼠髓mg/kg的UA、OA或UA-OA的混合物均能显著降低系白血病M1细胞增殖，其作用较OA强，但无诱导分阿霉素引起的微核发生率[22]或皮下注射50，75和100化作用。OA浓度在10~100μmol/L范围时不仅可抑mg/kg的OA，可抑制环磷酰胺升高的微核率（染色体

制M1细胞增殖，也可诱导M1细胞分化成巨噬细胞；损伤）[23]

，还可降低环磷酰胺的微核发生率[24]。这可能

其浓度在2~20μmol/L范围时也可抑制人急性早幼粒细胞性白血病HL-60细胞的增殖，同时还可诱导

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HL-60细胞分化成巨噬细胞和单核细胞。因此，OAUA对人慢性髓系粒细胞性白血病K562细胞的既是白血病细胞增殖的抑制剂，又是细胞分化的促进IC50为17.8mg/L，选择性指数为36.9[27]。UA浓度在剂[34]。UA是通过激活细胞外信号调节激酶通路，上10~50μmol/L范围内可抑制K562细胞的增殖，主要调CCAAT-增强子结合蛋白β的表达，促进HL-60细是通过抑制细胞内Bcl-2的表达、提高细胞内Bax的胞分化[35]。OA作用于HL-60细胞48h时的IC50为表达、诱导半胱天冬酶-3活化及降低酪氨酸激酶活性80μmol/L，其诱导HL-60细胞的凋亡呈明显的浓度机制，使K562细胞周期滞留在G2/M期，导致细胞凋和时间依赖性。

亡而抑制增殖[48]。Wu等报道[49]UA也通过上调10染用琼脂糖凝胶电泳测定可见典型的DNA梯形条色体的磷酸酶基因（PTEN）的表达，抑制蛋白激酶B带，使细胞周期滞留在G1期。OA系通过抑制细胞周的活性，阻滞了PI3K/Akt信号转导的通路，诱导期蛋白D1和E-基因mRNA的表达、促进半胱天冬酶K562细胞凋亡。而OA是通过下调Bcl-xL和上调原的降解、活化成半胱天冬酶-3以及降解PARP等机Bax基因的表达，诱导K562细胞凋亡的[50]。

制，抑制HL-60细胞增殖[36-39]；也可通过诱导Bax基UA或OA浓度在0~100μmol/L范围内可抑制因mRNA的表达、抑制Bcl-2基因mRNA的表达、诱耐阿霉素HL-60细胞（HL-60/adr）和耐阿霉素K562导HL-60细胞的凋亡[40]。2011年杨玉等研究认为细胞(K562/adr)的生长[51]。2009年任华益曾报道[52]OA诱导HL-60细胞的凋亡源自于OA使细胞内活性UA抑制P-糖蛋白的外排功能，而OA却不能抑制P-氧生成急剧增加，开放线粒体通透性转换孔，导致半糖蛋白的活性，只抑制多药耐药蛋白-1的活性[53]。提胱天冬酶-9激活等机制[41]。

示UA和OA分别与化疗药联用，可提高多药耐药的OA可抑制HL-60细胞端粒酶的活性，这是OA白血病细胞对化疗药的敏感性。

诱导HL-60细胞凋亡的机制之一[42]。给予荷HL-60UA和OA都具有抗氧化的活性，而阿霉素的抗细胞移植瘤的重症联合免疫缺陷（SCID）小鼠用OA癌机制是与其产生的活性氧有关。当阿霉素与UA200mg/(kg·d)，皮下注射2周，与模型组比较，OA可或OA联用时，UA拮抗阿霉素抑制白血病细胞的生使外周血白血病细胞具有向正常白细胞分化趋势，可长和促进分化，而OA对阿霉素的抗癌作用却具有协见分叶的白血病细胞、骨髓中幼稚细胞减少，脾浸润同或相加作用，二者的这种差异可能是与UA的抗氧情况改善，脾浸润白血病细胞凋亡率升高，Bcl-2蛋白化作用强[54]，和OA具有促进活性氧的生成[41]有关。表达阳性的HL-60细胞百分率降低（即细胞凋亡率升此外，OA还能保护人皮肤角质形成细胞免遭阿霉素高），使小鼠体质量（15.0±0.8）g和生存期（50.3±5.5）d诱导的凋亡[55]。分别高于模型组小鼠的（13.9±0.9）g和(37.1±4.4)d[43]。UA浓度在15~35μmol/L时可抑制HL-60细胞增殖，3结束语

随着凋亡率不断提高，也出现了少量坏死细胞，使细UA和OA对多种肿瘤细胞均具有抗增殖的作胞周期滞留在S期。UA可能是通过活化半胱天冬用，二者对肿瘤细胞既有选择性细胞毒作用，引起肿酶-3、半胱天冬酶-9以及PARP的降解，诱导HL-60

瘤细胞坏死，又有诱导凋亡和分化作用；也能抑制细细胞凋亡[29，44]

。也有报道[45]认为UA通过促进HL-60胞的突变，对抗化学品的促癌作用，阻碍肿瘤的形成。细胞内Ca2＋释放，以致Ca2＋超载而诱导瘤细胞凋亡。

增强机体免疫功能是OA和UA的间接抗肿瘤机制[6]。UA浓度在5~20μmol/L范围内可引起人急性髓OA、UA和甘草酸同属五环三萜酸类化合物，因此，前系单核细胞性白血病U937细胞凋亡（具浓度和时间二者的抗肿瘤谱和抗肿瘤机制与甘草酸[56]相似。甘草依赖特性），其凋亡机制：促进半胱天冬酶降解并活化酸和甘草次酸是著名的11β-羟基甾体脱氢酶抑制成凋亡蛋白半胱天冬酶-3、凋亡作用底物PARP降解、剂[57-58]。OA可抑制11β-羟基甾体脱氢酶的活性，其下调抗凋亡基因Mcl-1的表达[29]；也可通过诱导Akt抑制活性(IC50为0.77mmol/L)比甘草酸（IC50为失活，从而激活JNK和半胱天冬酶、下调抗凋亡蛋白0.254mmol/L）低[2]。YamaguchiH等报道[59]认为Mcl-1，诱导人白血病细胞凋亡，阻滞异种移植在裸鼠OA、UA和甘草酸是通过抑制肿瘤细胞内的Ⅱ型体内的U937细胞的生长[46]。

11β-羟基甾体脱氢酶的活性（与酶的配体结合位子拟OA浓度分别在40，60，80和100μmol/L时也能合），诱导肿瘤细胞凋亡，使肿瘤细胞缩小，出现空泡和抑制人急性早幼粒细胞性白细胞NB4细胞增殖，是通细胞支架蛋白破裂等，产生选择性抗肿瘤细胞增殖毒过上调Bax和下调Bcl-2基因的表达，以诱导细胞凋性。

亡的方式抑制NB4细胞的增殖[47]。

国内已有企业正在以注射用UA纳米脂质

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剂进行新药申请注册的临床试验。而OA很早就是我Salviaofficinalis[J].ZNaturforschC，2006，61(11-12):国临床治疗肝病和促进免疫的注册药品。OA和UA777-782.

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（责任编辑：丁龙其）

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