肺癌分子生物学的临床应用进展

巾华结棱和呼暇杂志２０Ｏ２年５月第２５卷第５期Ｃｈｉｎｊｌ＂ｕｂｅｒ￣Ｒｅ印ⅡⅨＢ，Ｍａｙ　２．０Ｏ２，ｖｄ　２５，№　肺癌分子生物学的临床应用进展　陆舜蔡映云　２０世纪８０年代　来，肺癌的病因、诊断、预后及临床饴　疗均进行了大量的现代分子生物学研究，并已初步认识到肺　癌的发生、发展、侵袭、转移以及多药耐药的形成　都与人体　内细胞基因结构和功能异常有关，包括癌基因的突变和激　活；抑癌基因的突变和失活；基因不稳定性；端粒酶相关的细　胞永生性激活；自分泌和旁分泌生长因子的激活；肿瘤血管　生长因子的激活；宿ｔ抗肿瘤免疫基因的破坏；转移抑制相　关基因异常等　目前在啼癌分子生物学研究领域，已初步形　成肺癌“分子诊断”、　分子指征　、“分子预后”　分子分期”和　”分子治疗”等新理论和新概念，其中部分已进人临床。运用　现代分子生物学手段，我们可蹦ｒ解肺癌个体患者的特殊基　因和生物学特性．从而较传统组织学分类更准确的预测预后　和治疗效果　一、病因　研究癌变机制．探索肺癌发生的早期分子事件一直是肺　癌分子生物学研究的重点和前沿课题。早在２０世纪８Ｏ年　代就发现几乎所有小细胞肺癌（ｓｃＭ）及太部分非小细胞肺　癌（ＳＳＣＬＣ）有３号染色体（【４＿２３ｊ的短臂缺失【　。且此缺失　在原发灶与转移灶中均可出现。同时提示染色体３Ｐ（１４－２３）　上可能存在抑癌基因，即目前已鉴定和克隆的脆性组氨酸三　联体（　ｋ　Ｉｉｆｓｉｆｄｉｎｅ　ｔｉｒａｄ，ＦＨ１Ｔ）基因。现已证实在肺支气管　上皮细胞中度问变的癌前期患者中．均曾出现３Ｐ短臂的等　位基因丢失，提示检测３Ｐ基因丢失有望作为对肺癌高危＾　群进行筛选检查的一种遗传学标志　１９９８年美国学者　ＭｉｎｎａＩ２通过前瞻性地对肺癌发生及发展过程中分子病理学　研究，提出一整套基因变异模式　即３Ｐ基因丢失一９Ｐ基因　丢失及融基因突变　原位癌（０５３，１７ｐ１３　３基因突变）一肺　癌侵袭或转移（ｐ１５．ｐ］６，Ｃ－ｍｙｃ．ｃ－ｅｒＢ２．ＥＧＦＲ基因突变）　依　据分子病理学模式．可蹦从基固水平对肺癌的分期、预后及　治疗方案．作出符台临床要求的正确判断　二、诊断　分子生物学研究结果还用于肺癌的早期诊断一ＡｈｒｅＭｔ　等　报道支气管灌洗液或痰液细胞中Ｋ一曲突变、０５３突变、　微卫星序列改变，ｐ１６甲基化的高度特异眭和较高阳性率．　可以筛选出早期肺癌患者。该方法的局限性是敏感性不够，　而支气管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）和支气管刷落细胞端粒酶的敏　感性虽高，阳性率达８０％～９５％，但特异性差．有一定的假阳　性　因此．今后的努力方向．一是继续探索新的肺癌标志物：　作者单位：２０００￣上海胸科医院肺内科（陆舜ｊ；复旦大学附属ｑ　山医院肺科（蔡映五ｊ　．综述．　．是将这些肺癌相关基因表达产物联合．有可能提高敏感性　和特异性：三是改变取材途径和改进检测方法．提高实验方　法本身的敏感性、适用性和普厦性。　分子生物学的飞速发展还从分子水平为多个原发性肺　癌的诊断提供依据　测定ｐ５３突变位点，染色体３Ｐ的丢失　以及Ｋ－ｍｓ基因的表达，有助于肺癌不同起源的判断。ｓ　。　等　测定非同期发生的２个病灶肿瘤组织Ｋ－ｒａｓ基因，发现　第１个原发性肺癌为高中分化的腺癌，其基因碱基有ＧＥＴ变　为（　ｒ的变异，第２个原发性肺癌为高分化的腺癌，则碱基　序列为ＧＧＴ变为ＴＧＴ的变异．这就支持了第２个病灶为非　同期发生的第２个原发性肺癌的可能性。ｌｌ￣ｏｍａｓ和　Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎｌ　５对【９例非小细胞肺癌患者的手术标本用免疫组　织化学法、９５３流式细胞仪和酶学检查，术后随访４年，发现　同时有ｒ，５３变异和多倍体出现的患者更易产生第２个原发　陛肺癌。相信随着人类基因组工程的完成．基因图谱的破　译　啼癌起源的进一步认识，人类必将揭开第２个原发性肺　癌的本质。　二、预后　已有临床资料表明有Ｋ－ｒａｓ基因突变的肺腺癌患者预后　不良　，周清华等叫报道有Ｋ－ｒａｓ基因突变的２５倒ＮＳＣＬＣ术　后５年生存率为２４％．而无Ｋ－ｍｓ基因突变的３５例患者术后　５年生存率为４０．４％；因此Ｋ一磷基因活化可作为判断肺腺　癌患者预后的指标。Ｓｅｌｖａｇｇｉ等　报道１２０例ＮＳＣＬＣ免疫组　化检测Ｈｅｒ２／ｎｅｕ基因，结果显示阳性者５年生存率为６％，　阴性者为４３％（Ｐ＜０．Ｏ１）。　Ｍｉｔｓｕｄｏｔｉｆ等　综合４３篇有关０５３异常和预后相关性的　报告，肺癌中ｐ５３异常率为４６％．０５３异常和无异常患者５年　生存率的差异是１２％（Ｐ＝０　０ｆｆ２２）．肺腺癌中ｐ５３异常与无　异常患者５年生存率的差异是３０％（Ｐ＜０（３０１）．而鳞癌中　０５３异常未提示预后不好：　近期，表皮生长因子受体（ＥＦＧＲ）的高表达与生存期的　关系引人注目。ｎ　ｉｎｏ等　报道４１例Ｉ期ＮＳＣＬＣ。ＥＦＣ－Ｒ阳　性者５年生存率为６６．７％，ＥＦＧＲ阴性者５年生存率为　８３　３％：提示高ＥＦＧＲ水平表达是肺癌预后不良指标　肺癌的发生发展为多阶段和多基因共同作用的结果。　联合检测多个基因异常作为肺癌预后的指标，也引起了关　注许凯黎等　０研究发现癌基因ｃ－ｅｒｂＢ２、Ｃ—ｎａｖｅ及ＥＦＧＲ的　共扩增率与肺癌的临床分期呈明显正相关。　四、治疗　肺癌基因治疗是肺癌分子生物学应用于临床的最好典　范之一。目前国内外对肺癌基因治疗的研究主要停留在试　维普资讯 http://www.cqvip.com

中华结棱和呼吸　｝志２００２匀５　第２５卷　Ｄｉｓ．Ｍ　２００２，Ｖｏｌ　２５．Ｎｏ　５　验室阶段、有许多理论和技术的难题尚未解决、距大规模的　临床应用还有　定距离　３　ｐｄｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　ｉｎｔｅｍａｌ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　１４ｔｈ　】Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ一“Ｕ　Ｉ９９８．５２—５６　ｎｄｔ　ＳＡ，Ｃｈｏｗ　ｔｉｔ．Ｘｕ　ＬＨ，ｅｔ　ｌ¨ｂｍｎｃｈ岫ｈｅｌ　ｌａｖａｇｅ　ｆｌｕｉｄ　Ｊ　ａｆｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｄｅｔｅｅｔｉ￣ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　０　ｓ　ｃａｎｃｅｒ　ＥＦＧＲ抑制剂包括７Ｊ）１８３９．ＣＰ－３５８．７７４和ＰＤ一１５３．０５３均　已完成Ｉ期临床实验川】，初步结果令人满意主要副反应　为皮肤丘疹．目前ＪＥ在随机临床实验，探究其与化疗联用的　疗效。一项有Ｉ２位患者参加的多肽类生长因子抑制剂的Ｉ　期临床实验中有１人完全缓解（ＣＲ）ｌｌ　，结果夸人振奋，英国　正在进行其衍生物的Ⅱ期临床实验～至少有两种ＥＦＧＲ抑　止剂和一种　单抗已见临床疗效．并止在进行丌期临床　实验一抗肿瘤血管生成因子抗体（ａｎｔｉ—ＶＥＧＦ　ａｎｔｉｂｏｄｙ）是另一一　个研究热点　其与卡铂／泰素联甩方案已完成ｊ项Ⅱ期临床　实验，共有７９人人选，临床疗效较好．但毒性较大．其中６人　出现肺出血，４＾因此致死、未来研究致力于寻找避免此毒　性的新蛤药途径　ＲａＭ基因的反义基因ＩＳＩＳ　２５０３亦已开始临床实验，Ｔ　ｐ帅曲ｂ　Ｗ】山ｅａｒｌｙ　ｓｔａｇｅ　．１９９９，９１：３３２—３３９．　Ｄｉ￣ｅｒｅｎｔ　ｓｉｔｅｍｕｔａｔｉ￣ｏｆｔｈｅ　Ｋ－Ｉ那　Ａｍｉｅａｎｅｅｒ　ｌ　４吣ｏ　Ｋ，［ｎｏｕｅ　Ｔ．Ｔｎ０Ⅱｅ　Ｋ．ｄ　ｇｅＪｌｅ　ｉｎ　ａ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｔｈ　ｍｅｔａｃｈｒｔｍ￣，ａ．￣ｄｏｕｂｋ　１－Ｌｎ　一１９９３．１３：２４６９－２４７＂２．　５　ｍ～Ｍｓ．Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ　Ｌ　ＭｏｌｌｔＷ￣ｄｉｌａｔｅ　ａｔｗ￣．ａｇ　ｌａｔｅ　ａｆｔｅｒ　ＣａＩｄｌＥ¨ｍ　￣ｍｔｉｏｎ　ｆｅｅ　ＦＩＮＯ　ｎ叩一￣ｘａ１］ｃｅｌｌ　ｌｌＪ¨Ｅ　ｅ￣ｍｅｅｒ　Ｊ田眦Ｓ　ｉ９ｑ３．１０６：１０５３－１０５７　６尉清华，伍伫．孙芝琳，等肺蛔病人Ｋｉ一瑚基因点突变与术后长　期生存关系的研究．中国胸０血管外科临床杂志，１９９４，Ｉ：６６－６８　７　Ｓｄｖａｓ￣ｉ　Ｇ，Ｎｏ￣ｅＵ　Ｓ，Ｆｅｒｒａｒｉ　Ｇ，ｄ　Ｌ　学ｔ朗ｎ　ｅｆｆｅｃｔ　｝ⅢＨ＿２／ｎ　ｅｘｐ￣ｓｔａｏｎ　ｍ　ｏｆ　ｓｔａｇｅ　ｌ　ⅢＡ　ｎＧｎ．ｓｍａｌｌ　０　ｌｕｎｇ　（ＮＳＣＬＣ）　吲ｓ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒａｄｉｅｔａｌ￣，～【。ｄ　Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｅｒ，２ＯＯ０，２９ｔｓ　ｐｌ　１）：ｌ８４．　ｓ　Ｍｌｔ眦ｄ帆ｊ　Ｔ，Ｓｈｉｎｆｉ￣Ｓ．Ｈａｍａｊｉ￣Ｎ、ｅｔ　．　ｒ　ａｎｄｔｈ￣ａｐｙ　ｌｕｎｇ㈣ｑ　Ｆｕｊｌｎｏ　Ｓ，ｌ…ｉｎ　ｓｔａｇｅ　ｌ…ｐ５３　ｉｎ　Ｌｕｎｇ（－ａＤＭ．２（２０Ｏ．２９｛Ｓ，ｗｐｌ　２）：６２　ｒ　ｒ￣ｔｎｐｔｏｒ　Ｓ　Ｋｏｎｔ￣ｉ　Ｋ．ｅｌ　ａｌ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　￣ｔａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ…．Ｔｂｅ　Ｔｅ　邮Ｂ　Ｄ　ｂｄｗ—　期临床实验采用２Ｉ　ｄ连续灌注法，未见剂量性毒性　丌期临床实验正住进行．４ｒａｇ・ｋｇ。‘ｄ。。崖续２１　ｄ灌注治疗　ＮＳＣＬＣ，预计２００２年可知结果　据撤道，新药德西邑滨　｛Ｄｅｅｉｔｎｂｉｎｅ）的作用机制是重新激活抑制性基图来防止正常　细胞转化成癌细胞和诱导肺癌细胞的冉分化　由于其疗技　ｃｍ　呲ｎ札ｌ０玎　ｐ坤　瑚　（＇圳ｃｅｒ．２　，　｛Ｓｕｐｐｌ　１）：１７５．　１０许　【黎．廖美琳，丁嘉安非小细胞肺癌分子病理学的研究中国　肺癌杂志，￣２００１．４：３３．３６　１１　Ｂａ￣．１ｇａ　Ｊ．Ｐ６ｍＣＴ　Ｄ，Ｃｏｏｐｅｒ　ＭＲ．ｅｌ　ｅｐｉｄｅ￣ｎａｔ　ｇｒｕ，ｍｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅ睫ｎＬ岍Ｐｈａｓｅ　１　Ｉｄｉ髓。ｆ　ａｔｌ＿Ｉ－　ａ【衄ｅ　ａｎｄ　ｉｎ　ｃｈｉｍｅｒｉｃ籼ｂ０　ｍｕｄ￣ｉｎａｌＪｏｎ　ｖ，ｉｔｈ　ｅｉｓｐｔａｔｉｎ．Ｊ　ｃｌｉｎ　Ｏｎｍｌ，２ｏ０。，１８：９０４ｚ９１４　Ｉ２　Ｊ０ｎ　ＤＡ，Ｃａｔｒｍｆｉｎ￣Ｊ．ＬⅡ　田ｄｌ¨１　ＳＰ，ｄ　Ｍｅｌａｂｏｆｉｓｍ　０ｆｔｈｅ　ｂｒｏａｄ　好，副反直低，日前ｌＩ：在进行Ⅱ期临床试验：　五、未来方向　ｓｐｅｃｔｔ￣ｎｅ￣ｍ．，ｇｅｐｔｉｄｅｉ￣ｗｔｈｆ￣：ｔｏｒ　７．９，　岫　：（Ｏ－￣ｒｇｌ，Ｄ—Ｐｈｅ５，Ｄ－　１１）一ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ．１９９６．７３：７３５－７２０　雌Ｒｈｕｍａｂ　ＶＥＣＦ（ｒｅｃｏｍｂｌｎａ￣．ｈｕｒｍｎｉｚｅｄ一　肌　需要分子生物学来解决的肺癌临床课题包括：（Ｉ）从分　子水平阐明肺癌的病因学；（２）筛选、克隆和鉴定肺癌发生、　发展、侵袭和转移的关键基因；门）肺癌不同阶段的“分子逆　转治疗”；（４）肺癌多药耐药的分子机制及其逆转：（５）早期　肺癌的“分子诊断”；｛６）开发特异性、靶向性、高效低毒基凼　Ｉ　３【　Ｙｆ　ｌｔ．．Ｆ＆ｒｅｎｂａｃｈｅ￣Ｌ．Ｈｅｒｂｓｔ　ＲＳ．ｅｌ　ａｌ　Ａｒａｎｄｏｍ；ｚｅａｌ　ＤＩＩａ　Ⅱ　ａｎＬｈｄＹ　ｔｏ　Ｙ船ａ１ｌａｒ　ｅｎｄｔ￣ｈｅｌｉ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　‰ＣＩＪｎ　Ｏｎｃｏ１．２【ｘｘ］．１９　４８５　ｔ　）ｐｌｕｓ　ｄⅡｂｗｄ　ｉｒ　Ｄｕｃｌｉｔ￣ｄ（ｃＰ）　Ⅲ＂ｉｎ　ｐａｔｉ￣ｌｓ　ｗｉｔｈ　ｓｔａｇｅⅢＨ／１Ｙ　ＮＳＣＬＣ　Ｐｍｃ　１４　ｓｔ　一ｐ￣ＪＰ．Ｙ帅ＫＳ，Ｇ　ｉｎｅｌｉｃ　ａｎｄ　ＰＪＩａⅡ　盯Ｍ，Ｈ　Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｃｌｉｎｉｃａｌ／　ｙ玎删ｃ　ｔｒｉａ１．１ｆ　ｔｈｅ　ｒａｆ－Ｉ　ａｎｔｉｓｅｍｅ　工程药物或疫苗；ｃ７）结合ＴＮＭ分期的　个体化”的　分子分　期　；（８）肺癌病理学分型与基因技术融合的　分子病理分　趔“：（９）肺癌馓转移的“分子预测和分子诊断”　参Ｉ　ｃ唧　ＤＮ　ＩⅢｇ　２　Ｍ…ＪＤ　Ｈ　，ｌ…ｏｌｉｇ￣ｎｕｅｌｅｃ４ｉｄｅ　ＩＳＩＳ　５１３２（ＣＧＯ　６９８４６Ａ）Ｊ　Ｃｌｎｉ　Ｏｎｃｆ，１ｏ９９６，１７：　２２　２２３６　考料文献　（收稿日期：２００１－０７．１２）　阿　ｃ岍０ｐｉｎ　Ｏｎｃｌ　．１９９２　４：勰８　［［ａｒｄ￣ｍ‘ｓ　ｌｆ　ｔｈｅ　ｌｕｎｇ　Ｉｎ：Ｆａｕｅｉ　１．　（本文编辑：韩钜）　简讯．　重症肺炎论坛征文通知　重症肺炎是呼吸系统感染临床处理中面临的最重要挑战之　为促进和交流该领域的研究，提高重症肺炎的临床诊治　水平．中华医学会呼吸病学分会感染学组与中华结核和呼吸杂志编辑部定于２００２年１０月在江苏省镇江市举办重症肺炎论　坛，欢迎参加、踊跃投稿　征文内容：（１）重症肺炎的流行病学研究：（２）病原学悖ｔ区获得性和医院获得性重症肺炎）及其抗生紊敏感性；（３）抗菌　治疗与评价（包括经骑性治疗）：（４）免疫抑制和其他特殊人群肺炎：（５）预防与控制：（６）基础研究：（７）其他。　来稿必须是在国内外未公开发表文章，字数控制在４　０００字左右，并附１　０００　１　５００字摘要。截稿日期２１３Ｏ２年６月３０日　来稿请寄：北京市东四西大街４２号中华结核和呼吸杂志编辑部收、并请于信封左上角注明　重症肺炎论坛征文”字样