◇科技论坛◇ 科技目向导 ２０１４年２０期 Ｎｏｔｃｈ信号途径与化疗耐药 相（西安医学院【摘 萌陕西赵巧 ７１００２１） 西安］Ｎｏｔｃｈ信号通路的异常激活不仅与多种组织恶性肿瘤的发病而且与多种组织恶性肿瘤化疗耐药的形成有关．该文通过对Ｎｏｔ ｈ 信号通路的异常表达与肿瘤化疗耐药形成的关系及其研究进展进行综述，重点探讨Ｎｏｔｃｈ信号通路紊乱诱导肿瘤耐药形成的机制及其与肿瘤 治疗的关系。 【关键词】Ｎｏｔｃｈ信号￣；ｃｓｃｓ；ＥＭＴ；顺铂耐药 Ｎｏｔｃｈ信号通路已被报道参与细胞耐药性的形成 更重要的是．有 胞（ＣＳＣＳ）构成的－－ｄ，部分癌细胞是保留自我维持能力的细胞．并 研究表明．Ｎｏｔｃｈ调节肿瘤干细胞（ＣＳＣＳ）的形成．并有助于上皮间质 具有自我更新能力．导致了肿瘤的持续存在 肿瘤干细胞已被认 转化（ＥＭＴ）的表型的获得．这与细胞耐药性的形成有至关重要的联 识并从造血系统肿瘤．乳腺癌，肺癌，前列腺癌，结肠癌．脑．头部 系。实验证据还表明．Ｎｏｔｃｈ参与抗癌药物耐药性．这表明．以Ｎｏｔｃｈ为 和颈部，胰腺肿瘤等细胞中分离。肿瘤干细胞植人到重症联合免 靶目标可能成为治疗肿瘤克服肿瘤细胞耐药性的一个新的治疗方法． 疫缺陷小鼠时能够自我更新，分化，并从原发肿瘤再生出表型细胞 这可能会导致ＣＳＣｓ或ＥＭＴ类型具有典型耐药性细胞的减少．这类细 最近，肿瘤干细胞已被证实在耐药性和肿瘤转移中发挥关键作用． 胞被认为是肿瘤复发的“病根”。因此，我们试图总结Ｎｏｔｃｈ信号通路 特别是因为肿瘤干细胞表达药物转运体和ＤＮＡ修复系统．让肿瘤 在耐药性中发挥的功能和作用．及其能够克服耐药性为大多数人类恶 干细胞抵抗药物的杀伤作用。例如．ＡＢＣ药物转运体已被证实使肿 性肿瘤的治疗成功的方法 瘤干细胞免受化疗药物作用 另一种机制是肿瘤干细胞由于长期接 １．Ｎｏｔｃｈ对ＥＭＴ的调节与耐药性相关 触药物作用引起积累突变．使其子细胞赋予耐药表型 因此．与人类 最近的研究表明．ＥＭＴ与肿瘤细胞的化疗耐药性和肿瘤细胞转 肿瘤干细胞相关的耐药性及癌症转移的分子知识被认为是非常重 移相关。现在已经普遍接受．上皮细胞能够通过一个基本而又复杂 要的．而这种知识的增益不仅在于发现新的药物．而且在设计新 的过程获得一个间质型表型 ＥＭＴ的形成过程是一个独特的上皮 的治疗为治疗人类癌症的策略有更好的治疗效果也是非常有益 细胞发生显著形态变化过程．上皮细胞鹅卵石型形态被拉长成成纤 的。 维细胞表型（问质型）成纤维态，增加了细胞的动力和侵袭力。在获 新的证据清楚地表明Ｎｏｔｃｈ信号通路在干细胞和祖细胞中扮 ｃｈ信号可能扰乱正常干细胞自 得ＥＭＴ表型的过程中．细胞间连接丢失．肌动蛋白细胞骨架重组和 演着重要的角色．这表明异常ＮｏｔＰｈｉｌｌｉｐｓ等报道．肿瘤干细胞可由表型 蛋白质的表达促进细胞与细胞的接触，如Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ和 一ｃａｔｅｎｉｎ， 我更新能力导致癌变 例如．ｃｈ途径控制。重组人红细 并获得间质标记的表达如波形蛋白．纤维连接蛋白． 一平滑肌肌动 标记辨别．它们在乳腺癌的命运则由Ｎｏｔａｇｇｅｄ一１以Ｎｏｔｃｈ依赖的方式增加干细胞 蛋白（ＳＭＡ）．Ｎ－ｃａｄｈｅｒｉｎ同时增加金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）如ＭＭＰ一２和 胞生成素受体通过诱导Ｊｃｈ信号通路抑制剂阻断这种作用．这 ＭＭＰ一３和ＭＭＰ一９的活性，导致侵入型表型形成ｌ】１。事实上．越来越 的数量和自我更新能力 Ｎｏｔｃｈ信号起着维持干细胞细胞表型的作用 Ｆａｍｉｅ等人为乳 多的证据表明耐药性和ＥＭＴ表型存在之间的关系。例如．上皮细胞， 表明Ｎ０ｔ他们的研究一直表明干细胞样细胞和乳腺 但非间充质基因信号与表皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼介导的 腺癌干细胞提供证据．肺癌细胞生长抑制的敏感性相关 这些结果已在其他类型的肿瘤如 癌起始细胞群可以被细胞表面标志物ＣＤ４４的＋／ＣＤ２４一丰富．这些 ｔｃｈ基因等作为癌症的干细胞样细胞的特 头颈部鳞状细胞癌和肝癌以及用于治疗癌症的其他ＥＧＦＲ抑制剂如 细胞显示了上调的Ｎｏ吉非替尼等被证实 ＥＭＴ的形成过程也被证明是传统化疗方法， 征 由于药物转运蛋白的高表达如ＡＢＣＧ２使脑胶质瘤干细胞化疗 ＡＢＣＧ２的表达还伴有细胞增殖．并且 包括紫杉醇．长春新碱和奥沙利铂赋予癌细胞耐药性特点重要过 耐药性增高也被报道 此外．ｔｃｈ一１基 程。与这些意见一致的，最近的研究还表明，ＥＭＴ和吉西他滨耐药胰 ＡＢＣＧ２表达阳性的细胞优先表达一些干细胞样基因如Ｎｏ消灭肿瘤干细胞是治疗癌症的一个重要目标，Ｎｏｔｃｈ途 腺癌细胞侵袭能力提高的有联系，还有大肠癌奥沙利铂耐药细胞。 因 因此．ｔｃｈ将 卵巢癌紫杉醇耐药细胞等 因此．了解ＥＭＴ表型在肿瘤细胞获得的 径被认为是治疗癌症的一个有吸引力的目标．因为瞄准Ｎｏ确切机制将可能有助于制定有针对性的治疗方法．结合常规疗法治 不仅杀死分化的癌细胞．同时也可以杀死肿瘤干细胞克服化疗耐 药。 疗人类恶性肿瘤 Ｎｏｔｃｈ信号通路已被报道参与耐药癌细胞ＥＭＴ表型的获得。 最近公布的数据表明．吉西他滨耐药胰腺癌细胞（ＧＲ）拉长成纤维 ３．Ｎｏｔｃｈ在顺铂耐药中发挥的作用 顺铂在人类肿瘤的治疗中具有重要作用．包括肺癌．卵巢癌．膀胱 形态．上皮标记Ｅ—ｃａｄｈｅｔｉｎ的表达较低，质标记表达较高．如锌指 癌和睾丸癌的化疗药物都离不开顺铂 然而．顺铂治疗获得耐药性在 Ｎｏｔｃｈ可 表达Ｅ—ｂｏｘ结合同源１（ＺＥＢ１）和波形蛋白表达证明了ＥＭＴ的表 癌症病人的临床管理仍然是一个关键问题 最近的研究表明．在头部和颈部鳞 型的获得 我们还发现Ｎｏｔｃｈ一２和Ｊａｇｇｅｄ—ｌ在ＧＲ细胞高度上调。 能发挥的作用 张某等在顺铂耐药研究的机制表明，此外．通过ｓｉＲＮＡ下调Ｎｏｔｃｈ信号导致的ＥＭＴ表型部分逆转．导 状细胞癌（ＨＮＳＣＣ）的Ｎｏｔｃｈ一１的阳性率显着高于正常鳞状上皮，它与 此外．Ｎｏｔｃｈ—ｌ在顺铂耐药性的头颈部鳞癌患 致间质上皮过渡（ＭＥＴ）的表型转换，和波形蛋白，ＺＥＢ１，ｓｌｕｇ，ｓｎａｉｌ 顺铂的敏感性呈负相关。和ＮＦ—ＫＢ表达下降有关 这些结果提供了分子证据表明Ｎｏｔｃｈ信 者高度表达 此外．可通过抑制Ｎｏｔｃｈ信号头颈部鳞癌顺铂耐药性的 ＧＳＩ与顺铂联合显著的诱导结肠癌细胞死亡 人卵巢癌起 号通路的激活机制与耐药表型的获得相联系．这与胰腺癌细胞的 减低 此外．ｔｃｈ一 ＥＭＴ表型获得相一致．进一步表明对于目前令人失望常规的治疗 始细胞与母代肿瘤细胞相比增强顺铂化疗的敏感性和上调的Ｎｏ 这些结果支持这一概念．Ｎｏｔｅｈ信号通路失活可能是一个新的应对 策略来说新的方法使Ｎｏｔｃｈ信号的失活可能是一个潜在的有针对 １性的克服化疗耐药抑制肿瘤进展和／或治疗人类癌症的预防治疗 这种化疗患者的战略。ｌ 方法。 ■ ２．Ｎｏｔｃｈ对肿瘤干细胞的调节与耐药性相关 【参考文献】 目前癌症肿瘤治疗策略以可能瞄准并杀死构成大部肿瘤的分 ［１］Ｊ．Ｐ．Ｔｈｉｅｒｙ，Ｊ．Ｐ．Ｓｌｅｅｍａｎ，Ｃｏｍｐｌｅｘ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ Ｎａｔ Ｒｅｖ．Ｍｏ１．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ７．２００６：１３１－１４２． 化肿瘤细胞为基础．同时保留罕见的癌症干细胞群体 癌症干细 ｔ
