第４３卷第１期 南开大学学报（自然科学版） Ａｃｔａ Ｓｃｉｅｎｔｉａｒｕｍ Ｎａｔｕｒａｌｉｕｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ Ｎａｎｋａｉｅｎｓｉｓ ２０１０年２月 ＶｏＩ．４３№１ Ｆｅｂ．２０１０ 文章编号：０４６５—７９４２（２０１０）０Ｉ一０１０２—０６ 分子路径及其在药物发现中的应用 鹿 涛， 乔园园， 申泮文， 车云霞 （南开大学化学学院，天津３０００７１） 摘要：提出了分子结构搜索的新方法即分子路径，不仅包括了配体所应该具备的原子（官能团），还包含了 所需要的支撑结构，优于已有的子结构和指纹法，能够更好地体现药效团的含义，从而大大提高筛选效率．开发 了分子路径搜索程序．以ＩＮＮＯ一４０６为例进行搜索实验，显示了新方法的作用． 关键词：分子路径；结构匹配；药物发现 中图分类号：０６３９；Ｒ９１４．２；ＴＰ３１１ 文献标识码：Ａ ０ 引 言 药物发现是从药物受体或者已知药物分子的结构信息出发，找出期望配体的关键结构特征，然后通过 结构衍生或者数据库搜索，找到满足条件的分子结构实体．衍生法是对已知结构的母体骨架或取代基进行 变换以获得新的结构，而数据库搜索主要通过子结构或者指纹匹配来进行．子结构的优点是能够体现分子 结构的局部特点，而指纹法则是把构效关系所用的结构描述参数数值当作指纹，因此体现的是分子的整体 特点．但是分子结构是“各部异性”的，因此子结构无法代表分子的多个部分，而指纹与分子结构的特征之 间也缺乏对应关系，两分子的部分指纹相近并不能说明它们在对应结构上有可比性． 为了体现分子结构特征，本文提出了一个全新概念即分子路径．子结构是以官能团为基础的“块”，而 分子路径则是从分子中的一个原子（或官能团）走向另一个原子（官能团）所经历的线路．一个分子可以有 多条路径，而每条路径由多个节点和路段组成，每个节点相当于原子，路段即化学键．容易看出，路径其实 是一种特殊形式的子结构，或者说是把多个子结构串起来．节点和路段的定义，既可以是具体的原子、化学 键类型，也可以是通配类型，如某个节点可以是Ｃ、Ｎ或（）而不能是其他类型，某个路段可以是单键或双 键，但不能是三键等．因此路径与分子结构的对应性很明确，比指纹更具有代表性．路径的起点和终点，一 般是药物分子与受体相互作用的官能团，而路径中的其他节点和路段，则是对分子骨架结构的一种抽象， 对路径起点和终点的官能团起到了一种支撑作用，所以与药效团相比，分子路径更为具体，因为药效团没 有对支撑结构提供任何信息．总之，分子路径是优于药效团、子结构和指纹的一种新方法． 例如，ＩＮＮＯ一４０６是一种具有Ａｂｌ／Ｌｙｎ双重抑制作用的酪氨酸激酶抑制剂，其结构如图１所示［１］．如 果把它与受体的四个残基（ＭＥＴ３１８、ＴＨＲ３１５、ＧＬＵ２８６和ＡＳＰ３８１）有氢键作用的原子连起来，就可以得 到一条带有四个节点的分子路径，而路径中的各段还可以各自定义为单键或者芳环上的单键，构成四个节 点的支撑结构． １算法与步骤 分子结构匹配其实比较的是拓扑图的节点（原子）和边（化学键）的对应关系．目前比较成熟的算法有 收稿日期：２００９～０６—２０ 作者简介：鹿涛（１９８２一），男，山东单县人，博士研究生 第１期 鹿 涛等：分子路径及其在药物发现中的应用 ・１０３・ ＧＭＡ算法 、Ｕｌｌｍａｎｎ算法嘲和ＶＦ算法 等． ＣＦ３ Ｃ Ｎ ａｎｙ Ａ Ｎ Ａ 争 ＡＳＰ３８１ ＡＳＰ３８１ （ａ） （ｂ） 图１ ＩＮＮＯ一４０６的分子结构（ａ）和分子路径（ｂ） Ｆｉｇ．１ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（ａ）ｏｆ ＩＮＮＯ一４０６ ａｎｄ ｏｎｅ ｏｆ ｉｔｓ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈ（ｂ） 偏序集是从分子拓扑结构（如ＭＯＬ格 表１偏序集（ＰＯＳ） 式Ｌ５ ）生成的一种字符串，是从分子中一个原子 Ｔａｂｌｅ １ ＰａｒｔｉａＩ Ｏｒｄｅｒ Ｓｅｔｓ（ＰＯＳ） 出发进行一次遍历的记录．为了实现分子路径 算法，首先要设计出恰当的偏序集（Ｐａｒｔｉａｌ Ｏｒ— ｄｅｒ Ｓｅｔｓ，ＰＯＳ），使之能体现节点与路径的特 点．为了提高效率，一般情况下都删去氢原子， 而且为降低回溯次数，往往从杂原子起步进行 遍历．如表１中的分子Ａ，其ＰＯＳ最前面的７ 表示有７个原子，紧接后面是７个路段的信息， 每个路段用“＠”隔开．例如第一个路段（Ｎ ４ ２ Ｃ ３ ３ １）表示第一个原子Ｎ（编号为４，连接度 为２）和第二个原子Ｃ（编号为３，连接度为３）之 间的键型为１（单键）．最后一个路段以“＃”表 示结束．表１中的分子Ｂ，则有三个路段． 在偏序集的基础上，围绕着分子路径算法， 开发了一系列的功能模块，例如偏序生成 （ＰＯＳＧｅｎｅｒａｔｏｒ）、官能团定位（ＦＧＦｉｎｄｅｒ）、官 能团替换（ＦＧＲｅｐｌａｃｅｒ）和路径匹配（ＰａｔｈＭａｔｃｈｅｒ）等，并建立了配体结构数据库（ＬｉｇａｎｄＳｔｒｕｃｔＬ．ｂ）、官能 团库（ＦＧＬｉｂ）和偏序库（ＰＯＳＬｉｂ），共同组成了分子路径搜索程序（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ，ＭＰＥ）．程序 的工作流程如图２所示． 用户提问的结构（Ｑｕｅｒｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）和配体结构数据库里的结构，一般都是某种拓扑形式，为了进行路 径匹配，都需要经过偏序生成、官能团定位与替换等的处理步骤，各自形成偏序，然后进行根据它们的偏序 进行路径匹配． 配体结构数据库中每个分子结构的偏序集，都事先计算好，存人数据库，这样在实际运行中可供多次 使用，从而提高了匹配速度，适合大型数据库的搜索．考虑到性能和操作方便等因素，选择了嵌人式数据库 ＳＱＬｉｔｅ［６－７］来管理分子结构、偏序信息． 配体一般都是通过官能团与受体发生作用，而且每个配体都有若干这样的官能团．把官能团视为一个 节点，这样可以大大简化路径和子结构搜索．具体做法是，建立一个官能团库，对每个提问结构或者结构数 据库中的分子，找出其中是否包含某个官能团．通过ＰＯＳ记录的节点和路段信息，可以找出分子结构中的 官能团． 例如，以表１中分子Ｂ为官能团，看看它对应的是分子Ａ的哪部分．首先从分子Ｂ的ＰＯＳ串第一个 路段（Ｎ ２ １ Ｃ ｌ ３ １）开始与分子Ａ进行比较．分子Ｂ的Ｎ（２）与分子Ａ的Ｎ（４）元素相同，且Ｎ（２）的连接 ・１０４・ 南开大学学报（自然科学版） 第４３卷 度（与该原子相连的其他原子数量）小于Ｎ（４）的连接度，所以两者相匹配．该路段的第二个原子Ｃ（１）与分 子Ａ中Ｃ（３）或Ｃ（５）匹配，但Ｃ（１）的连接度大于Ｃ（５），即Ｃ（１）周围的环境比Ｃ（５）还复杂，所以不满足匹 配条件．再看Ｃ（１）与Ａ的Ｃ（３），连接度相同，所以两者相匹配．于是分子Ｂ的第一个路段（Ｎ ２ １ Ｃ １ ３ １） 与分子Ａ第一个路段（Ｎ ４ ２ Ｃ ３ ３ １）相匹配．按照此规则走下去，可以确定分子Ｂ的Ｎ（２）、Ｃ（１）、Ｃ（３）和 ｃ（４）相当于分子Ａ的Ｎ（４）、Ｃ（３）、Ｃ（２）和Ｃ（７），这个步骤就是官能团定位． 对于已经定位的官能团，可以用特殊的节点来代替，以便与正常原子节点相区别．如图３所示，将两个 官能团分别用Ｒ 和Ｒ。两个节点来代替．于是两个官能团之间的路径就转变为两个原子之间的路径，从而 简化匹配，这就是官能团替换模块的功能．而提问结构与数据库结构之间的匹配，与上述官能团定位的算 法是一样的，都是ＰＯＳ之间的比对． 官能团替换之前 Ｒ。 ”ＨＮ／Ｒ ２ １ｏ Ｏ 官能团替换之后 图２分子路径搜索程序流程图 图３官能团替换 Ｆｉｇ．２ Ｆｌｏｗｃｈａｒｔ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈ ｅｘｐｌｏｒｅｒ Ｆｉｇ．３ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ２应用示例与分析 从蛋白质数据库得到的ＩＮＮＯ一４０６与受体结合的晶体结构（ＰＤＢ ＩＤ为２Ｅ２Ｂ）［１３中，配体与受体残基 之间有４个氢键相互作用．从数据库中找出期望的结构，有多种方法．例如，可以把ＩＮＮＯ一４０６与残基作用 的原子作为查询目标．当然原子所携带的配体结构信息太少，往往会得到太多的结果．因此，把原子进行适 当扩充，可以采用子结构进行查询，但由于无法体现多个相互作用点的情况，所以仍然会有很多无效的结 果．本文的分子路径算法，则是根据配体与受体相互作用情况进行设计，因此可以从数据库中找出与ＩＮ— Ｎ０—４０６的特点相似的分子． 第１期 鹿 涛等：分子路径及其在药物发现中的应用 ・１０５・ ２。ｌ用原子搜索 表２列出了只考虑原子及其对应残基的情况下，能够从ＰＤＢ数据库中找出其他配体的数量． ２．２用子结构搜索 Ｈ ／Ｎ＼ Ｏ／／ｃ￣．／ Ｎ根据ＩＮＮＯ一４０６与残基的作用情况，可以 选取多个子结构，如图４所示．其中，标注ＮＣＯ 表示该原子可以为Ｎ、Ｃ或者Ｏ原子． ３ １０ 与只用原子进行搜索相比，用子结构找到 的结果要相对集中，但数量还是太多（见表３）． 表２原子与指定残基的氢键相互作用数量 Ｔａｂｌｅ ２ Ｃｏｕｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｔｏｍ ａｎｄ ｒｅｓｉｄｕｅ ｐａｉｒｓ ／ｌ ２ Ｈ Ｎ＼ Ｏ ｌ２ ４ Ｈ＼ Ｏ ９ ＣＯ Ｎ ３ Ｈ Ｏ ９ ６ 图４ ＩＮＮＯ一４０６的子结构 Ｆｉｇ．４ Ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｒｏｍ ＩＮＮＯ一４０６ ２．３用路径搜索 根据ＩＮＮ（）一４０６分子结构及与蛋白质的氨基酸残基相互作用情况，用设计的分子路径搜索程序得到 的结果，远远少于用原子、子结构的情况，如表４所示． 另外从表５可以看出，通过分子路径能够很集中地找到与ＩＮＮＯ一４０６具有相似结构特点的配体结构， 如ＳＴＩ（即ＳＴＩ一５７１或Ｇｌｅｅｖｅｃ）就是一种治疗慢性髓性白血病的药物．表４的数据实际上是对表５的简 化．从这些配体（如图５所示）的结构可以看出，它们都满足分子路径的条件． 表３子结构与指定残基的氢键相互作用数量 Ｔａｂｌｅ ３ Ｃｏｕｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｒｅｓｉｄｕｅ ｐａｉｒｓ 表４分子路径与指定残基的氢键相互作用数量 Ｔａｂｌｅ ４ Ｃｏｕｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈ ａｎｄ ｒｅｓｉｄｕｅ ｐａｉｒｓ 表５分子路径与残基的相互作用统计 Ｔａｂｌｅ ５ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｏｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｔｏｍｓ ｆｒｏｍ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈ ａｎｄ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ・１Ｏ６・ 南开大学学报（自然科学版） 第４３卷 ＼０ ＷＢＴ Ｏ ＰＲＣ ／０ ＦＲ８ ｏ ＡＱＺ ＯＨ Ｈ 。 ｃｒ／ ＯＨ 、０／／＼丫 Ｊ ｏＨ Ｈ Ｓ ０ Ｏ Ｏ Ｉ ＮＨ２ Ｏ ＣＡ５ 图５数据库中与ＩＮＮＯ一４０６带有相同分子路径的结构 Ｆｉｇ．５ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｒｏｍ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈ ｗｉｔｈ ＩＮＮＯ－４０６ 第１期 鹿 涛等：分子路径及其在药物发现中的应用 ３ 结 论 分子路径算法能够很好地体现配体与残基作用的特点，优于子结构，是药效团思想的具体体现．该方 法与其他药物设计策略相结合，能有效地促进药物发现和分子设计研究．分子路径搜索程序与之前提出的 基于数据库的取代基选择 。 算法相配合，以统计概率的方式研究了与残基相作用的配体官能团情况，为设 定分子路径中的官能团提供了重要的参考；与开发的虚拟组合衍生程序 。。相配合，则可以把分子路径发 展为各种衍生结构，大大丰富结构数据库的化学空间和分子多样性．这些工作的集成和系列化，将有力地 促进化学信息学的发展ｎ ］，为药物发现和设计提供有力的探索工具 Ｍ ． 参 考 文 献 １ Ｈｏｒｉｏ Ｔ，Ｈａｍａｓａｋｉ Ｔ，Ｉｎｏｕｅ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ Ａｂｌ／Ｌｙｎ ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ３ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｂｅｎｚａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００７，１７：２ ７１２—２ ７１７． Ｘｕ Ｊ．ＧＭＡ：Ａ ｇｅｎｅｒｉｃ ｍａｔｃｈ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｈｏｍｏｍｏｒｐｈｉｓｍ，ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｓｍ，ａｎｄ ｍａｘｉｍａｌ ｃｏｍｍｏｎ ｓｕｂ— ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｍａｔｃｈ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｈｅｍ Ｉｎｆ Ｃｏｍｐｕｔ Ｓｃｉ，１９９６，３６（１）：２５—３４． Ｕｌｌｍａｎｎ Ｊ Ｒ．Ａｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｓｕｂｇｒａｐｈ ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｓｍ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎａｒｙ， １９７６，２３（１）：３１—４２． ４ Ｃｏｒｄｅｌｉａ Ｌ Ｐ，Ｆｏｇｇｉａ Ｐ，Ｓａｎｓｏｎｅ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｍａｔｃｈｉｎｇ ｌａｒｇｅ ｇｒａｐｈｓ：Ｐｒｏｃ ｏｆ ３ｒｄ ＩＡＰＲ— ＴＣ１５ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｇｒａｐｈ—Ｂａｓｅｄ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，Ｍａｙ ２３—２５，２００１ ＥＣ］．Ｉｔａｌｉａ：Ｉｓｃｈｉａ， ２ＯＯ１：ｌ４９—１５９． Ｓｙｍｙｘ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．ＣＴＦｉｌｅ ｆｏｒｍａｔｓ［ＥＢ／ＯＩ ］．［２００９—０５—２０１．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｙｍｙｘ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌ０ａｄｓ／ｐｕｂｌｉｃ／ｃｔ— ｆｉｌｅ／ｃｔｆｉｌｅ．ｊｓｐ． Ｒｉｃｈａｒｄ Ｄ．Ｈｉｐｐ．ＳＱＬｉｔｅ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ［ＥＢ／０Ｌ］．［２００９－－０５－－２０］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｑｌｉｔｅ．ｏｒｇ／． 鹿涛，乔园园，申泮文，等．ＮＫＣｈｅｍＳＱＩ ——针对ＭｙＳＱＬ的化学信息学扩展［Ｊ］．计算机与应用化学，２００９，２６ （１０）：１ ３５８一ｌ ３６２． ８ 乔园园，宋端磊，孙可．基于数据库信息的取代基选择ＥＪ］．计算机与应用化学，２００８，２５（８）：１ ０２７—１ ０３０． ９ 乔园园，林少凡．虚拟组合分子库的设计与实现ＥＪ］．计算机与应用化学，２００４，２１（５）：７２１—７２４． １０ 乔园园，张明浩，刘冲，等．虚拟组合衍生程序系统的研制［Ｊ］．计算机与应用化学，２００７，２４（２）：１９３—１９５． １１ 乔园园，鹿涛，车云霞．化学信息学与生物信息学开放性比较口］．化学进展，２００７，１９（４）：６２４—６３２・ １２ 乔园园，孙可，刘冲．化学信息学与药物发现研究的开放性ＥＪ］．计算机与应用化学，２００６，２３（１２）：１ ２８３—１ ２８６． １３ 乔园园，刘建涛，刘冲．化学信息学与开源软件ＥＪ］．计算机与应用化学，２００６，２３（８）：７９５ ８００． ｌ４ 乔园园，吴夏，杨．玲，等．化学信息学开源软件的集成与复用［Ｊ］．计算机与应用化学，２００７，２４（１）：１３３—１３６・ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈ ａｎｄ ｉｔｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｕ Ｔａｏ，Ｑｉａｏ Ｙｕａｎｙｕａｎ，Ｓｈｅｎ Ｐａｎｗｅｎ，Ｃｈｅ Ｙｕｎｘｉａ （Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｎａｎｋａｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａ ｉｎ ３０００７１，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｔａｓｋ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｓ ｔｏ ｆｉｎｄ ｏｕｔ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｒｏｍ ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ ｄａｔａｂａｓｅｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｖ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈ ｉｓ ａ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｍａｔｃｈ ａｎｄ ｉｓ ｂｅｔｔｅｒ ｔｈａｎ ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｂｅｃａｕｓｅ ｉｔ ｃｏｎｔａｉｎｓ ｎｏｔ ｏｎｌｙ ａｔｏｍｓ ｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐｓ ｂｕｔ ａｌｓｏ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ，ｂｏｔｈ ｏｆ ｔｈｅｍ ａｒｅ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ ａ ｌｉｇａｎｄ．Ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏｇｒａｍ ｗａｓ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｔｏ ｌｍ— ｐｌｅｍｅｎｔ ｔｈｅ ｉｄｅａ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈ．ＩＮＮＯ一４０６ ｉｓ ａ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ ｉｓ ｕｓｅｄ ａｓ ａｎ ｅｘａｍｐｌｅ ｆｏｒ ｅｘｔｒａｃｔｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈ ａｎｄ ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｔｈｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈ；ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｍａｔｃｈ；ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
