[实用参考]国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统

国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南

目录

ISPE简介 .......................................................................................................................................................... 1 国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(一) .......................................................... 2 国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(二) .......................................................... 5 国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(三)之水方案和系统计划 .................... 14 国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和之蒸汽系统(四)之预处理方案󈟖 ......................... 21 国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(五)之最后处理方案：非制药 ............ 30 国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南—水和蒸汽系统(六)之最后处理方案：注射用水 ............ 44 国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和之蒸汽系统(七)之制药用蒸汽 ............................ 54 国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(八)之贮存和分配系统 ........................ 69 国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(九)之仪表和控制器 ............................ 94 国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(十)之调试和确认 .............................. 102

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ISPE简介

对于很多中国制药行业的从业人员来说，ISPE协会还是有些陌生。事实上，成立后的28年以来，ISPE已经在全球拥有25000名会员，成为提供行业信息、法规走势和生产技术等各方面的交流平台，在全球的制药行业发挥着越来越重要的作用。

ISPE创立于1980年，当时在制药行业，有一群走在行业前端的业内人士，他们希望能与同行的其他公司进行交流及合作，以提高生产效率，而一个世界性的组织可以为制药行业的技术专家们提供有关实际应用的信息。

在美国坦帕州设有全球总部，在布鲁塞尔设有欧洲总部，亚洲总部在新加坡。 1997年美国药物食品监管局（USFDA）做出评语：“感谢你们与FDA共同合作对美国及全球制药行业在教育方面作出杰出的贡献”在这样的情况下，ISPE成立了，其成立旨在提高制药效率并提供最佳规范。未来，ISPE将继续为业内专家提供市场上最新的技术信息及规章制度趋势。

自ISPE成立后，会员数量急速增长，包括工程师，制药领域的专家代表，质量控制及质量保证人员等等。为了为广大会员提供一个交流意见和实际应用经验的平台，ISPE论坛应运而生，ISPE也致力于通过论坛推进会员的教育程度，提高技术效率。

ISPE在全世界已拥有25000名会员，涵盖制药及生产行业的所有技术领域：

——机构：制药、生物科技、医学设备、原料药/中间体药业、诊断系统生产商、设计/工程/建筑公司、部门、大学、设备生产商及供应商等；

——专业：项目/设备/维修工程、制造/生产、质量控制/保证管理、制程开发、微生物学、规章事务、培训、材料管理、市场及销售管理、采购、企业/产品管理等。

ISPE提供一个中立而有趣的环境让专家、技术专家、管理者、顾问与学生们交流意见，分享实践经验。

ISPE为成员提供教育、培训课程、出版物、会议与交流网来实现您的目标。 所有会员都可通过参加ISPE的活动将自己的专业技术与同行交流。

另外，ISPE会员关系网不仅局限于制药行业，ISPE论坛还能使会员与来自全球各地的职员、承包商、供应商、学术界人士甚至学生进行有益的交流，对每日发生的问题提供实际解决方案。

ISPE网址为：http://www.ispe.org/

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国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南

——水和蒸汽系统(一)

1、引言 1•1背景

制药工业用的水和蒸汽系统的设计、建造和验证（调试和确认）是建造者、工程专业人员和设备供应商的关键机会。为此，要求水和蒸汽系统符合现行的GMP规定，同时应符合其他一切管理法律、法规和规定。

由于对管理要求的不同解释和过分保守的设计方法，接入水和蒸汽系统的费用差别很大。本指南旨在给予实际的、一致的解释，而仍允许有灵活性和改进。

本指南由ISPE根据各工业界和专业的代表反馈的信息以及FDA提出的意见而制订。该指南反映了ISPE关于水和蒸汽新系统工程的现行想法。

工业标准的演变是大家公认的，因此本文件反映了对迄今为止的工业标准的理解。 1•2指南范围

本指南用于设计、建造和操作新的水和蒸汽系统。指南既不是一个标准，也不是一个详细设计指南。水和蒸汽系统的验证，包括调试和确认，不在本指南中作深入讨论，而在“调试和确认基本指南”中阐述。

本指南的目的是集中工程问题，并提供费用低廉的水和蒸汽系统。当阐述非工程问题时（例如：微生物问题），其中包括的资料是强调上述问题的重要性和上述问题对水和蒸汽系统设计产生的影响。因此，不全面阐述非工程问题，而需要技术资料时，必须向QA部门和技术专家征询专门意见。

本指南主要用于符合美国国内市场的规定，并遵循美国标准和参考文献。而在今后的修订版中可以收编欧洲和其他非美国的标准。 1•3制药水系统的一些适用FDA现行规程和指南： 食品、药品和化妆品条例 美国药典RRIV 21CFR－211

高纯化水系统检验的FDA指南 1•4基本概念

本指南中阐述的基本概念有：

a）定义所需水的质量和配置供水系统的方法

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b）临界工艺参数

c）工程质量管理规范（GEP） d）设计方案

a）定义所需水的质量和配置供水系统的方法：

从管理以及技术和财务观点看，新的制药用水和蒸汽系统最关键一步也许是所需水或蒸汽的技术规范制定的水或蒸汽的技术规范很可能对水、汽系统的寿命周期成本有较大影响，而超过随后的任何设计决定。另外，受管理工业必须考虑不符合规范和供水系统故障的费用。因此，在设计过程中，在设计初期谋求质保部门和技术专家的忠告对设计师至关重要。 一旦确定水和/或蒸汽的工艺要求，则需提出系统设计方案。本指南介绍其他基本的水和蒸汽系统的预制构件和每个预制件的有关优/缺点。为此，在投资费用；供水化学；成品水质量；化学处理；用水消耗；能耗；外界服务维修费要求；化学/微生物/内毒素排除功能等有关方面，基本预制构件都要考核合格。

指南强调在供水质量；预处理和最终处理系统设计；贮水和配水系统设计和操作/维修步骤基础上，应当如何确定系统设计。

本指南的目的是通过改善系统的性能和可靠性，来改善整个工业中制药用水和蒸汽质量的稳定性。指南还提供给用户其他基本的系统预制构件，以能可靠和稳定地生产所需的优质水或蒸汽。 b）临界工艺参数：

临界参数定义为直接影响产品质量的参数。例如：因为微生物质量无法实现直接监测，所以根据控制微生物生长确定的参数通常认为是具有临界性的。参数可包括温度；UV强度；臭气浓度；正压下的循环系统等等。关于化学纯度，其质量属性（生产的水性能）可在每一工序中或其后和直接确认正确进行操作进监测。关于生产制药用水的系统，在正式的专题文章中叙述的性能明显构成临界参数。

精密的仪器仪表系指测取临界质量属性的仪表。本概念在第二章中阐述，并作为后一章适用处阐述的基础使用。 c）工程质量管理规范（GEP）

GEP承认设计中的所有系统，不管是否是供水系统、供蒸汽系统、升降机、过程反应器、安全阀或休息室等等，都需要采用某一方式进行调试和/或确认。几乎所有系统都需要有文件证明，进行检验和现场试验。GEP利用本规范建议生产厂应使所有责任人（工程师、操作工、

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质保部门和其他有关部门），尽早介入计划、设计、建造、调试/确认阶段，以便保证对系统一次性完成文件。 d）设计方案

本指南强调供水系统能以许多不同的方法进行设计，但仍然符合系统的全部要求。指南对设计鼓励采用计划法，以及来自本机构各部门的资料，包括质量保证部门。 1•5指南结构

指南结构请参见下图表1－1。业已按逻辑决定过程编制章节，以有助于确定所需要的制药用水类型和提供水所需的系统设计。 图1－1制药用水和蒸汽基本指南结构

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国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(二) 2、主要设计原理 2•1引言

制药用水在药品生产中是最广泛使用的成分，并且是设备/系统清洁的主要部分。因此，制药用水的生产系统在各生产设施中是关键部分。生产制药用水的性质是尽量减少或消除污染的潜在源头。本指南考虑到这一点，并且考虑到工程师能设计出或保证控制风险的工具。 制药用水和蒸汽的质量，不仅从规章制度观点看是关键，而且从财务观点看也是关键。制药用水和蒸汽的技术规范对系统的寿命周期费用影响最大。

为此，必须说明：所有制药用水（非制药和USP专题篇目中规定的制药用水）都能按技术规范生产。制订无菌产品生产中使用制药用水和蒸汽系统里所需的微生物控制等级，需要了解产品的用途和生产工艺。

生产厂根据充分了解工艺和系统设备的能力，需规定合适的制药用水纯度。生产厂必须确定每道处理工序的具体纯化能力、设备运行的和关键参数，这在化学上、物理上或生物学上都影响水/蒸汽的规定质量。技术专家的QA忠告应当极力获取，以便对这个重要领域提供进一步细节。

USP阐述两种制药用水质量（USP纯化水和USP注射用水）。本指南支持上述两种制药用水的质量，外加非制药用水，包括“饮用水”。根据最后处理工序命名制药生产中使用的非制药用水（不包括“饮用水”），这是通常的做法。（即：反渗透/RO水、去离子水/DI水等等）。 在USP中，对专题篇目中规定的USP制药用水制订技术规程提供了指南。另外，高纯化水系统（由FDA人员开发）检验的FDA指南还给用户提供有用资料。 2•2美国药典（USP）

在美国，USP是生产供消费的医疗产品的指南。USP对若干种水，包括制药（USP）剂型制备中使用的两种散装水，“注射用水”和“纯化水”，规定了水的质量、纯度、包装和标签标准。本指南涉及两种制药用（USP）水生产，而未提及USP中专门规定的其他“包装水”。USP24（和补遗）是本指南编制时的现行版本。 2•2•1USP纯化水

“纯化水”正式专门规定的要求： “纯化水”：

从符合“美国环境保护局国家主要饮用水条例”，或符合欧盟或日本类似条例的水中获取，并称为“饮用水”

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不含添加剂

采用合适的处理方法制取 满足水导电率的要求 满足总有机碳（TOC）要求 2•2•2USP注射用水（WFI）

“注射用水”的正式专门规定的要求： “注射用水”：

符合“纯化水”的全部要求

采用合适的工艺制取，并采用蒸馏法或反渗透法纯化

符合细菌内毒素试验要求，并且含量不超过0.25USP内毒素单位/毫升 采用合适方法制取，以便将微生物生长减至最低限度。 2•2•3非专门规定的但合格的要求

USP“一般资料”提供说明规定用意的背景资料。本指南附录中包括下列资料：

纯化水系统要求经常消毒和检测微生物，以保证使用点上的水符合相应的微生物质量要求 注射用水“最后采用蒸馏法或反渗透法处理”，这意味着蒸馏釜或RO设备是设施的最后工序。“必须设计生产、存储和分配注射用水使用的系统，以防止微生物污染和微生物内毒素形成，并且必须验证注射用水。”

建议“纯化水”作用限量为100CFU/100ml（10，000CFU/100ml） 建议“注射用水”作为限量为10CFU/ml（10CFU/100ml）

样品最小量为USP纯化水1ml，而WFI为100ml（FDA建议纯化水为100ml，WFI为250ml） 注：“必须强调：上述作用量指南并不是为了全部包括对使用成分水的各种情况。因此，生产厂有责任补充一般作用量指南，以便适合每种特殊的生产情况”[USP24第2163页]。在设计制药或医药器械供水系统时，设计师向生产厂的技术专家咨询，以便确定必须达到何种纯化等级是至关重要的。 2•2•4USP试验和仪器仪表要求 三级电导率试验

级 一级

测量方法

验收标准

用进水管路中的或定时取集的样品，然后测取导用USP最新修订本中的一级表确定电率和工作水温。

极限导电率。

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二级

在强力搅拌并且在达到25℃±1℃正常温度后，5分钟净值变化不超过0.1µs/cm时，就导电率而言，至少再试验100ml一级定时取集则可测取导电率。若低于2.1µs/cm，的样品。

三级

说明符合要求。

若二级试验未满足要求，则5分钟内在保持温度用USP最新修订本的三级表确定极的情况下要重新试验样品。先添加0.3ml/100ml限导电率。若测取的导电率超过极饱和氯酸钾溶液，然后测定PH精确到0.1PH单限值，或者PH值超过5至7的范围，位。

说明水不符合要求。

验收调整测量导电率的仪表要求 温度测量 导电率传感器常数 进水管路中仪表位置： ±0.25℃精度 ±2%精度 分辨率 读数精度 ≤±0.1µs/cm ≤±0.1µs/cm 必须反映使用水的质量。配水迴路的最佳位置一般在管路中最后“使用点”阀后，并在贮水箱迴水接头前。 仪器型号： 上述程序是根据“沉浸”或“流经”导电率传感器的用途。控制USP制药用水使用的导电率读数必须是非热补偿测量值。 2•2•5总有机碳（TOC）和TOC控制要求

TOC在高纯化水中是间接测取碳的的有机分子的。USP采用进水管路中能作TOC试验来代替USP22“氧化物”湿式化学试验。USP根据研究成果和制药用水系统的工业广泛调查曾测取的极限值为0.5ppm或500ppb。 测取TOC使用的仪器

用仪器测取从水系统手工拆下的滑流和定时采集的样品的进水管路中的TOC。而用自动出水管路中样品输入系统处理大量定时采集的样品。USP尚不阻止验收技术的使用，但对下列仪器的试验方法作了，因为这些仪器能完全氧化二氧化碳（CO2）中的有机分子、能测量在无机碳（IC）与有机分子氧化中生成的CO2含量间识别CO2的碳含量、保持仪器检测极限值等于或小于0.05mg/L和定期显示设备的“适用性”。

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在许多验收方法都可测取高纯化水中的TOC。所有验收方法都有相同的基本操作法、彻底氧化CO2的有机分子和测取该CO2。

根据上述概念，市场上供给的各种仪器都可使用三种基本方法，采用彻底氧化二氧化碳（CO2）中的有机分子，并测取CO2中的碳含量来测取水样品的有机碳。TOC分析仪不同组合中，通常使用4种氧化法和4种CO2测量法。预计总碳（TC）量可包括溶解的CO2产生的无机碳和必须从TC中减去的碳酸氢盐，以便在样品中产生总有机碳。而有些TOC分析仪采用先酸化样品，然后去除气体或真空排除CO2后再去除无机碳（IC）。制药水中的IC含量一般非常低，所以通常无需采用IC清除工艺。 TOC分析仪型号 试验室分析仪 进水管路分析仪

进水管路中能工作的试验室分析仪

USP验收测量TOC业已证明成熟技术时，一般应用试验室质量控制使用操作步骤。当上述技术在试验室为普通技术时，则对管路TOC应用要作异常。TOC分析仪必须： 保持校准良好，以保证测取可靠的、连贯的读数。 定期检查“适用性” 标准化

可在进水或出水管路中使用

若装在进水管路中，分析仪必须反映使用的水质量 超出偏差

超出读数可视为上述类型有机污染的直接结果。由于外部电干扰等，亦可发生测试信号。所有测试信号都必须识别，并正式加以说明。

必须提供处理超范围测试信号的操作步骤。而操作步骤应阐述连续验收读数后发生的短时测试峰信号，之后为类似验收读数，尤其在进水管路中使用时。操作步骤应列出潜在干扰源，若测试信号在若干验收读数前和后发生，则允许验收这种测试信号，无需再作调查。 使用进水管路中批抽样系统时，若将样品分析时间延长至30或60分，而不用较短的分析时间，则可将未说明的测试信号减至最低限度。本技术能在较长时间内测量更多的样品，然后在延长时间内按照统计分析给出记录结果。 表2－1进水管路与出水管路TOC监测比较

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特性 进水管路 监控器应包括内装警报器，并将出水管路 试验室仪器应能测取坚硬的氧化物含“超技术范围”偏差编程序。本监量，并应包括自动出水管路样品输入控器应采用常规极限响应法，并作系统处理大量的定时采集样品。为此，适用性试验。 需采用大量供给的清洁聚合物基样品容器。试验室仪器将需要试剂和控制气体。 安装费 根据上述特性，并安装单机组，费根据上述特性，费用居高。 用居中。若安装多机组，则费用居高。 运行费 费用低至高，这取决于仪器适用性费用高 和极限响应试验的能力以及安装的仪器数量。 建议试验频次 4～48次/日 建议频次根据仪器趋向特殊要求或“超技术规范”偏差有关要求以及随后的调查。请参见“特殊要求”章节。 适用性和极限响应按照文件记载 试验频次 2•2•6USP23微生物的内毒素试验

微生物污垢和内毒素传统方法是在水系统使用点取样试验。 USP24在这方面尚无变化。 2•2•7USP23PH测试

需用符合USP24PH极限值的试验水，该水为第3级出水管路导电率试验的部分（PH值必须确认在5～7范围内）。试验可使用校准的出水管路中的仪表。必须使用已知PH值溶液，其值的范围为5～7的溶液进行校准。校准频次应保证保持精度等级。关于方法和频次的特殊建议，请求助生产厂。

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1次/班 1次/班 优质参考文档

2•2•8验证的备用仪表

当作出有关验证的类型、地点和范围的决定时，不应排除监测仪的故障。因为必须从验收极限值中调查每个偏差，所以，应当与校准的试验室仪器一并补充进水管路仪表作为备用仪表。验证应包括出水管路方式运行，这可当作进水管路仪器的补充或替换方法。出水管路试验室试验亦应包括保持校准良好的备用仪器，以防万一主机组发生故障。 2•3制药用水质量技术要求 2•3•1规定水的质量

任何制药过程供给的水的质量，都必须符合最终产品所需的质量。这不足以详细说明符合USP中概述的两种制药用水的技术要求的水质量。两种水是指USP纯化水和WFI，这是最低标准。如需用更高的技术要求，这取决于产品的预定用途和生产生品使用的工艺。按照成品所需的质量，制订水质量技术要求的逻辑性，这是每家药品生产厂的责任。 制药用水的用途可分类为： 剂型生产过程中的配料

活性制药配料（API）过程中配料（API术语可与BPC即化学原料药通用。） 设备清洁或冲洗

剂型配料使用的水必须是USP专门规定的，并且必须按技术要求生产。对可能影响药品最终特性的各种临界工艺参数，需有控制论据。关于注射用药生产、某些眼药和某些吸入剂，预期应使用USPWFI水。

USP纯化水和WFI制药用水的专门规定生产、加工或制药工作配制中使用的水的基本要求。 关于制药用水无要求的某些应用方面，生产厂可制订相当于USP－WFI或纯化水的质量技术要求，具订取决于特殊用途。

API’s生产中作配料（无菌散装除外）或者清洗或冲洗循环作清洗溶剂使用的水技术要求，必须由生产厂确定。在有些情况下，可使用“饮用水”，或者可制订某些化学药品或微生物或内毒素质量规范，或者可使用一种制药用水。本技术要求应按照成品药污垢的潜力。如取得质保部门批准，必须作出水用途的决定。

如理由正当，在制药操作中，包括生产设备清洗/清洁和冲洗、试验室用途和生产中配料或配制散装活性制药配料，都可使用非制药用水（包括“饮用水”）。不过，制药用水必须与制备（作配料）制药剂型一并使用。关于制药和非制药用水，生产厂必须按照FDA“高纯化水系统检验指南”制订适用的微生物质量技术规范。对于非无菌制药药品，应按照药品的用途、药品的性质和对使用者的潜在危害评价细菌的意义。因此，盼望生产厂制订使用制药用水类

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型有关的细菌数目的细菌警戒和作用等级。该等级必须符合所讨论的系统工艺要求和历史记录。美国药典规定：通常考虑允许使用的作用等级饮用水为500CFU/ml、纯化水为100CFU/ml和WFI为10CFU/100ml，并且可以根据水的用途规定得更严格。后面还要讨论微生物系统设计设想（见第8章）。

用户应考虑制药用水中的细菌会否危害药品储藏或药品的稳定性，或者制药用水可否与病原菌或内毒素一起毒害药品。所以，必须定义符合生产药品要求的专用微生物目标和标准。供水系统必须符合上述目标，并必须制订和履行监测计划，其目的是用文件证明上述标准是始终符合的。

供水系统设计涉及的工程师必须了解使用点供水中的化学药品和微生物的品质属性。 制药用水和蒸汽的最终质量，由生产工艺和成品、供水的质量、预处理和最终处理分系统、贮水/配水系统设计的操作/维修步骤确定。应当努力谋求专家的QA忠告，以便对这一重要领域给予更详细的意见。 2•4临界工艺参数

临界参数定义为在处理阶段时或处理阶段后直接影响水质量的参数。例如：热消毒循环的水温对水质有直接影响。

关于化学制剂的纯度，可以在每个关键工序或其后监测品质属性，并可直接确认该工序的本身特性。由于微生物品质无法实时直接监测，所以控制微生物生长所用的参数通常（取决于系统）认为是至关重要的，诸如温度、UV强度、臭氧浓度、循环速率、消毒步骤、正压力等等。

关于生产制药水的系统，正式专题篇目（包括生物含量和内毒素）中规定的特性构成临界属性。精密仪表系指测取临界属性或参数的仪表。 2•5符合GMP问题

达到管理要求问题，主要是制订一个合适的技术规范，并用有效的、合适的方法验证/记录达到了这些技术规范要求。诸如安装质量、抽样和试验步骤、操作和维修步骤、保存记录等等问题，其重要性常常比纯化/分配水所选择的特殊工艺还要大。

预计使微生物问题更严重的基本条件，一般包括系统设计条件，诸如滞止条件、低流率区域、供水质量差等等。

采取减轻上述问题的措施包括： 连续不断湍流 升高或降低温度

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表面光滑、清洁，尽量减少培养基累积 经常排水、冲洗或消毒（CIP、SIP） 淹没配水环（保持配水环正压） 正确设计、安装和保养系统

当化学药品品质控制重要时，制药用水系统的主要挑战是保持微生物质量。制药工业和管理机构都认识到防止微生物生长保持连续不断再循环系统高温（65℃～80℃）的有效性。蒸馏法取得成功的历史悠久，并且有完好的文件记录，但是，并不是生产内毒素极限值之内的用水所考虑的唯一技术。反渗透法是USP接受的用于WFI的另一种唯一技术。目前，已成功使用超滤法生产严格的内毒素极限值之内的满足WFI属性的用水，但是，无法按规程生产制药用水等级的WFI。

因为影响系统中任一单元运行的设计和操作因素会影响整个系统，所以，必须整体考虑制药用蒸汽和水的每个处理系统。为此，判定进入系统的水质参数和生产的制药用水或蒸汽的质量参数是非常有用的。随着每一工序渐进，应增进水的质量。增进一种质量属性（例如导电性、尘粒含量或颜色）的措施，并非一定会增进另一种质量属性（例如微生物数目）。 2•6设计范围与工作范围

本指南承认在“设计范围”与“工作范围”之间有区别，并且承认该区别对验证和设施系统的运行的影响。这些标准定义为 见图2－1

设计范围：系指设计师当作确定设计水系统特性要求的基础而使用的规定范围或控制变数的精度。

允许工作范围：系指能生产合格的药品用水中经验证的临界参数的范围。

正常工作范围：系指在正常操作时，由生产厂可按参数（即：导电性）的期望验收值选用的范围。该范围必须在允许的工作范围内。

a）若水或蒸汽系统符合全部所述的设计条件，那么，从GMP观点看，系统运行是否合格，这取决于允许工作范围内运行。

b）制药用水生产系统的性能标准可以要求成品水质量导电率为0.5µs/cm（2莫姆/cm）或按设计条件更好。不过，该制药用水的允许工作范围可以允许生产导电率为1.3µs/cm（0.77莫姆/cm）或更好的优质水。生产水的正常工作范围最后由生产厂以导电值约1.0µs/cm（1.0莫姆/cm）或更好的值确定，以便给操作提供舒适的环境。

c）正常工作范围不得超过制药用水的允许工作范围。设计条件选择应反映GEP。

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d）对生产厂来讲，与正常工作范围同时采用报警和作用极限概念，这也是很好的做法。报警和作用极限应依据系统的实际能力。报警极限以正常工作经验为基础，并在达到作用极限前采取纠正措施，这定义为通过产品验收标准制订的工艺条件。作用极限偏差必须当作批记录的一部分保存，因为该偏差代表离经验证的参数的偏差。

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国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(三)之水方案和系统计划 3、水方案和系统计划 3•1引言

本章概述水系统的基本设计标准，其宗旨是与后面的章节一并提供更好了解制药用水，即如何使用和怎样才能供给。本章的主要目的是向用户提供到此下列方法： a）评价产品生产水的质量方案 b）评价提供水使用的系统基本配置

关于系统单元操作设计，维修和费用因素等详细资料在后面的章节中阐述。

本章还概述制药用水装置的系统计划。该计划第一步是按照产品要求、加工工序和最终使用选择水质量。其中包括判定树概念，这有助于选择生产、清洁和辅助工作的制药和非制药用水。该计划还提供方法，通过使用点和系统分析，指导用户建立水系统分配策略。最后，为系统选择基本配置提供评价点。 3•2水质量方案

药品生产和药品开发用水的质量要求，取决于药品特性、生产工艺和药品的预定用途。为了帮助送水过程，USP专题篇目中几乎对供各种制药用途所采用的制药用水的一般类型明确规定了最低要求。不过，制药厂还有机会根据特殊药品的特性和工艺工序决定与USP要求不同的制药用水的质量要求。如果采用该方案，药品生产厂要负责保证：生产药品所使用的水是适用的，能可靠生产安全药品。

虽然制药用水的质量要求是产品特有的，但要可靠地生产每种情况专用的专用水是不现实的。若干生产工序一般生产和分配仅仅几种或者也许只有一种水质。因此，要求类似水质的产品和工序一般是组合的。最普通的工段在USP中有明确规定。

制药厂同意，在许多（虽不是大多数）情况下，USP中规定的要求对生产安全产品是充分的。制药用水更严格的质量要求，对有些产品和工艺可能是适用的，而其他技术要求可能不如这样严格。更严格的要求，一般可能适用于涉及重要的浓缩步骤或含水高的产品的一些加工工序，这可在大容量剂型中使用。在有些情况下，涉及去除杂质的可靠灭菌和纯化步骤的工艺所要求的水质可能没有USP中规定的那样严格。其他工艺特性也会影响水质要求。 在仅用一种水质生产作业中，水系统的设计必须符合最大负荷产品或工艺的最严格要求。若不止一种水质，则产品和工艺用水常常由最适用的系统来分类供给。生产的制药用水的种类数通常是耗水容积和质量变化的函数。大耗水用户可能发现生产和分配多种等级的水是经济的，而小用户常常只生产一种水质。

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药品生产使用的主要三种水为：

饮用水：符合EPA国家基本饮用水规程。图3－1中，在适合的非制药用水一类中包括饮用水

制药用水：符合USP专题篇目（即“USP纯化水”和“USP注射用水”）中规定的特种水的要求

“适用的”非制药工艺水：符合饮用水要求，但需经另外处理，以符合工艺要求。这种水可包括也可不包含微生物控制添加质，但并不一定要符合USP水的制药用水要求。在本指南中，我们采用由最后/主要工序来命名生产中使用的非制药工艺水（反渗透－RO水、去离子－DI水等等）

非制药用水的生产或验证，其重要性或成本不一定比制药用水低或少。这能使生产厂确定产品特定质量和/或特定产品和工艺所适用的试验标准。

一般说，高纯化水，其成本较之低纯化水昂贵。不过，各种制水作业的特性是不同的，例如，具有WFI过剩能的车间甚至在不必要时可选择使用WFI而不是其他等级的水。在该例情况下，规定水质的文件应确定该产品所要求的水质，以及为何使用WFI代替。

图3－1图示由生产厂能绘制的示意图结构，图示出制药生产过程中用水的要求。该示意图应与文件一起支持质保部门审查和批准后所选择的方案。所选方案应以产品和工艺过程特殊要求为基础。总之，任何工艺过程供水，为了安全和可靠地生产产品，都必须符合或超过生产厂规定的要求。

图3－1为生产厂提供了对特定产品、工艺和区位的经必要理由证明的制药用水要求总览。由于要阐述的情况各不相同，所以要提供一种通过判定树几乎是不可能的。 图3－1制药水质量判定树 图略

注：药品用途中的承诺重于本判定树的建议。 注：

1）采用试验步骤定义，有些分析方法需要USP制药用水。而水的质量应符合分析方法的要求。 2）同时执行GMP和非GMP工序的试验室应遵循GMP路线。

3）非制药用水的纯化远高于制药用水。内毒素和微生物质量要符合产品的工艺过程和质量标准。非制药用水至少必须符合EPA（或类似的EU或日本标准）微生物学质量的饮用水要求。 4）最终冲洗水的质量由产品型号和随后的工序的确定。对产品接触面的地方要消毒，可用适用的非制药用水最后冲洗。这种方法对后面的消毒步骤可能必须采用更严格的鉴定标准。

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5）产品在下游处纯化

6）对非无菌非肠道APIS等级药品最后纯化工序用水应采用更严格的内毒素要求（例如：WFI质量）。

图1－1给大部分产品接触水应用提供“基本”要求。药品生产和产品开发的水质标准由产品特性、生产工艺过程和产品的预定用途确定。专用产品和工艺过程特性可以确定比给出的或多或少严格的标准都合适。上图给工程师选择制药用水质量方面的一些通用指南。关于制药用水选用本临界值时，应努力谋求专家的QA忠告，目的是获取更详细意见。

一旦按用途确定制药用水要求，下表给制药工业各种制药用水列出一般设计方案。零部件的顺序和实际安装的设备在整个制药工业中变化很大。评价方案使用的主要标准有： 制药用水标准的适用技术规范（即：该规范必须适于制药工艺过程和产品。） 生产符合成分和质量的制药用水监测保证符合技术规范的主要性能指示器 表3－1标准的制药工艺过程用水类型 制药用水类型

加工单元作业

离子

初

级软流行性碳滤化 滤清 清

离子交换

交换

蒸

超

标准工艺过程用水说明 类型

（阳离子RO（第RO（第（混/阴离子一次

二次通合床

－第二阶段）

馏EDI 过釜

滤

－第一阶通过） 过） 段）

二次通过RO水

产品分级RO系统 普通再生或非现场

× × × × ×

DI水 再生离子交换/混合× × × 床系统

由混合床DI系统跟

×

RO/DI水 踪的一次和二次通

过RO的变量

RO/EDI

× × × × ×

一次通过RO和电离× × × × ×

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水 DI/UF水

系统

再生混合床/超过滤系统

一次通过RO/非再生

（或非现场再生）混× × × 合床/超过滤系统 经常采用某种预处理的超过滤 经常采用某种预处

蒸馏水 理的各种蒸馏釜配

置

成本含意

确定制药/医疗器械水生产的成本是错综复杂的。成本完全是预算的，但根据生产规模、系统设计、实际用途等等变化很大。将供水费用加到预处理（例如，介质过滤、碳过滤、软化和添加化学制剂）和最后处理（例如：主要是去除和抛掉离子）费用中，即可获取生产制药用水的总营业成本。

对验证、正在进行的QA/QC以及废物处理和污水处理等等其他重要费用应预先预算。此外，调整产业必须考虑不合格和水系统故障风险（费用）。关于城市供水，甚至美国之外的国家变化更大，其标准为1～3元/1000加仑。然后用供水（表面或地面）质量、生产技术和有关资本费用以及产品水技术规范确定制药用水系统的总净现值（NPV）。选用的制药用水系统设计方案的类型一般根据供水总溶解固体和硬度级、有机和胶质成分以及预计的供水系统公共费（酸、腐蚀剂、盐、电和源头水）。对维修要求和可供资源亦应予以考虑。

尽管生产制药（USP纯化）或非制药工艺水的处理系统经营成本变化很大，但各种类型的工艺水的净现值（NPV）是十分相同的。唯一的例外是通过使用非再生混合床瓶式系统，一般是再生非现场生产的DI工艺水。不过，膜基系统确定或多或少取得制药用水生产的最低净现值。NPV分析通常根据水系统的投资费和系统的5年运行费。选择的周期必须长，足以使运行费成为一个重要因素，但是，对合理分析运行费回收和增加资本支出，时间要尽量短。

各种预处理配置主要延长蒸馏釜的寿命

×

× × × × ×

RO/DI/UF水

× × ×

UP水 × × × ×

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除了水的质量和生产的方法外，在其他地方会找到费用节约的机会。诸如细筛冲洗、湿润、锅炉供水等等其他用水，常常可用预处理或处理系统的废水。本指南各章也按照设计标准、单元操作方法和系统阐述费用节约问题。 3•3系统计划

高纯化水和蒸汽使用非常广泛，并且常常是制药设施最昂贵的原料或公用设备。管径不合适或者选择蒸汽或水系统都能或者甚至管径不足时停止生产；或者综合考虑重复质量，并增加若超管径时的投资费。不过，系统管径不是设计工作的起点。若确定水质要求和用途恰当，则能节省建造和运行费。

图3－2图示在规划制药用水系统时，设计师所面临的系统界限、和约束。初始系统规划揭示确立设计标准基础的基本界限。系统的基本界限有水质、使用点标准和系统标准。 每个界限的限度必须在初始规划时确定。包围每个界限的箭头代表建立更特别运转策略和范围的。给上述提供资料时，设计师应指示验收范围，而不是特殊值或位置。这在最后规划和详细设计决定中更允许有伸缩性。

某些的现实有时将迫使采用特殊策略。只要设计决定得出系统界限内的答案，那么，完全可接受该决定。其例子是使用点标准需用微生物控制非制药用水的设施。不过，在毗连区域有时会有超管径的WFI系统，所以设计师决定给使用点提供WFI。在该实例情况下，确定水质的文件应辨别产品所需的质量，并且为何代之使用WFI。

本章主要强调概述规划制药用水系统的系统途径。图3－2概述选择水质开始的规划方法，其前提是已知自己系统的约束和。然后在初始系统规划履行后制订使用点标准。上述顺序步骤常常因为设计过程资料重复而重复，并且识别系统总界限的进一步标准。 图3－2制药用水系统规划 3•3•1制订水质量

评价水系统第一步是专用产品和处理作业所需水系统的选择。选择主要按照剂量和剂型以及给使用水的产品确定的微生物/化学纯度标准。另外，选择还必须考虑对质量控制、安装/运行费、维修/实际影响等等因素。

关于开发判定树制订可能的水质量，请参见第3•2节。每一使用点都要标志水质记录，指示每个决定的基础。支持文件的简明注解将用于规划过程后面阶段。系统设计约束可提供挑战水质量或其他标准的动力，尤其是说明变化不影响产品质量或生产控制时。 3•3•2赋予使用点特性

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一旦确定水质量初始选择，应对每一使用点赋予操作标准特性。应开发矩阵概述系统设计所需的基本标准。每个使用点应当注解进水装置操作压力、流量和温度范围的正确值，或供水系统的处理点。确定范围而不是固定值，对最后设计允许采用更弹性的方法，这会增加系统最佳化的机会。

本资料能采用许多方法编制，但规划周期的展开表能简化规划过程，并给今后详细的设计工作提供清楚的决定路径。表3－1为赋予使用点流量和系统要求使用的展开表。主要用流量测定管路尺寸，而日常使用导致存储和生产决定。差异因素是平衡预期用途的一种方法，假设所有负荷不是每天或同时发生。本表表示可能同天但绝不是同时使用的CIP系统和制动垫圈。因此，仅较高的流量适于设计流量栏所示的循环管径。而要求流量可用于支路管定径。 表3－2使用点标准

流量

设备名称 要求

（LPM）

CIP洗涤循环

400

差异 设计 因素 （LPM） 1

400

日期使用 要求 （LPD） 1200

差异 设计 因素 （LPD） 1

1200

假设总共23分钟4个操作步骤重复循环 假设1次清洗循环/日、100升/漂洗、3

制动垫圈 200

0

0

460

1

460

次漂洗/循环、1次溢流漂洗/循环。@80分钟为2LPM。

一旦最后确定位置和质量，各种性能都可用要求分析直方图图示。对较大系统，这可借助计算机和模拟或展开表软件完成，而对小系统，可手工完成。此时，基本工艺流程图还提供水质量、位置和使用点性能的完好插视图。 图3－3水使用曲线图

说明

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3•3•3制订系统标准

直方图分析有助于确定系统的全部峰值要求、平均要求和峰值要求时间周期与流量关系。图3－4表示用图3－324小时要求轮廓的假设的储水箱轮廓。

最低水位或是最佳水位接通蒸馏釜都无“经验法则”。不过，曲线图给制订的各种方案提供方法模拟故障的恢复时间、今后扩大或缩小的生产能力，并分析设计正确尺寸的水生产、贮水和配水系统的其他因素。

系统规划和分析还揭示影响设计和常常导致设计师重新评价前面所述的基本界限的其他约束。约束可包括诸如下列内容： 系统无论什么时候都必须可用吗？ 停机时约束是什么？

车间/人员能正确掌握化学制品吗？允许就位吗？ 是批量或连续生产吗？ 是专用产品或是多产品类吗？ 处理的产品之间怎样竞选？

消毒要多少时间？必须提供余量时间，以便灭菌有充分的时间？ 图3－4贮水箱水面曲线图

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3•3•4重新检查水的质量

若温度范围和要求赋予特性的各使用点，则要重新检查水的质量。使用点标准彻底审查一般揭示很多允许的供水条件。因为操作多个水系统提供成品期望的正确水条件一般是不实际的，所以必须采取折衷办法。折衷法可以包括提供的水质量，比简化水处理或输水系统或控制最大要求使用点水耗条款所要求的水质量高。不管何仲折衷法，水必须在界限条件下输送。 3•4系统设计

一旦确定支持区域、备用要求、今后增大或扩大生产能力，即能着手系统的详细设计。工艺要求决定配水系统的各使用点（POU）。用户位置决定如何配置系统（例如：中间储存、多环路/多支路等等）。一个或若干个使用点都可要求不同的质量或其他性能。在这种情况下，应考虑水系统标准的其他方法，例如采用环境或冷配水/加热系统。因为可能无法对冷系统进行正常的加热消毒，所以还必须考虑车间班次的工作时间。

此时，应将初始计划阶段辨别的界限、和约束并入设计方案。进一步考虑事项可包括系统需要支持的实际区域、一个生产区域、一幢楼或现场的多幢楼。这可决定系统的规模，并可决定系统是否由多水箱或多环路贮水和配水系统组成。例如：中间系统的最初资本比较高，但运行和维修费就比较低，因此，每单元总成本可能比较低。资本高主要是因为生产、贮水和配水设备或系统比较大。换句话说，每个较小系统的多生产分系统初始费较低，但就投资和相同总生产能力的运行和维修费较高。

所有分系统都有固定的容量，并且终将发生故障。因此，如果一个设备发生故障，应按示意图处理停机时间。此时，应考虑使用诸如蒸馏釜或去电离设备等主要零部件的备用生产设备。可以用超前滞后式操作法使用备用设备和/或满足最高要求的特殊持续时间。

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下面的章节探讨制药级用水生产所需的各种单元操作可采用方法的更详细说明。因为要详细开发系统，所以将给面临有关质量、费用、性能、维修和可靠性等等的决定提供合理的解释

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国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和之蒸汽系统(四)之预处理方案󈟖 4•1引言

预处理是最后（最终）水处理工序前的全部工序或单元操作。预处理是一系列单元操作，旨在改善供水质量，以便用最佳质量的水输给最终处理工序。最终工序可以采用反渗透、超滤法、多或混合床去离子法或蒸馏法。第五和第六章将分别讨论最终工序。

反渗透法因为可能是最终处理工序外的预处理工序，所以是唯一的方法。本章和本指南附录探讨在预处理中的反渗透法应用，但第五和第六章讨论作为一种技术的反渗透法。 本章的头几节讨论预处理方案，包括预处理进水和出水质量的处理方案（编程序问题）。然后本章再讨论四组杂质的处理方案（即：单元操作）选择： 污垢控制－混浊和微粒清除 锈垢控制－硬物和金属清除 有机物和微生物杂质清除 微生物控制剂清除

本章末尾图4－1概述预处理方案。

本章的最后几节讨论阴离子成分/浓度、PH、建造材料和预处理系统控制的重要性。 本讨论是根据本指南附录介绍的技术说明进行的。 4•2预处理工艺设计

预处理系统的工艺设计是单元操作说明或处理进水的工序。标准资料包括各种蒸汽的流量、温度、压力和成分。给定单元操作的设备详细机械设计或工序不属本指南范围。 预处理系统的工艺设计（编程序问题）可包括下列内容： a）最终处理过程所需的用水量和质量

b）制药工艺和微生物控制方法中使用的有关水的温度制约 c）选择最终处理方案，因为该方案规定经过预处理所需的水质量 d）进水质量是预处理系统的输入质量（每年验证水质量）

e）进水质量与期望的出水质量间的差别。进/出水差别决定必须由预处理系统清除杂质。采用物料平衡方法，即可确定进/出水差别。另外，应注意杂质和微量组分

f）预处理方案要为期望去除杂质创造条件，同时要考虑劳力、经济、废物处置、环境问题、验证和可用场地以及公用设施的可能性

除了确定杂质清除方案外，微生物控制所采取的措施是预处理系统过程设计不可分割的一部分。考虑的问题包括：

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a）如果进入预处理系统的饮用优质水来向美国的市区，那么，水中一般包含当作微生物控制剂的氯或氯胺。在欧洲，臭氧是更普通的微生物控制剂。控制剂浓度应足以保护预处理的初始工序。

b）若微生物控制剂数量不足，可另外添加微生物控制剂或采取措施定期消毒预处理系统的起始设备。这种方法适于水来自水源而不是市区。这可保证增加监测供水和初始工序。 c）在预处理过程的某些点位，必须先清除微生物控制剂后再输入最终处理工序。此时，在消除微生物控制剂后，必须给处理工序选择连续或定期消毒措施。

制药用水应包含“无添加物质”的USP要求，该要求消除给“纯化水”或“注射用水”添加化学制剂。不过，预处理不禁止添加化学制剂。预处理经常添加化学制剂，然后在预处理或最后处理中予以清除。例举的一些实例为： 氯（控制微生物生长，并在预处理后面阶段清除） 钠离子（多价离子交换软化剂，并在去除离子过程中清除）

酸（去除二氧化碳、平衡离子脱气作用，并在随后的离子去除过程中清除）

亚硫酸盐（减少氧化物的氯气或氯胺，减少在形成硫酸盐时的铵和氯化物的氯气，并在软化或去除离子过程中去除）

多价螯合剂（防止最后处理过程中水锈，并在最后处理中用RO清除） PH控制剂（在去除离子过程中清除）

添加剂是导致加快微生物生长或内毒素的一个问题。

最后要考虑的一个问题是预处理投资与运行费和最后处理过程的效能与费用的关系。 若预处理系统不可靠运行，则最后处理系统将不长期可靠运行。

若预处理系统（微粒、硬物或氯气渗漏）操作不恰当，不可能立即影响最后处理的水质量，但对长期维修和运行可靠性以及对水质量可能有影响。 预处理能力和可靠性投资能回收许多倍最后处理维修费投资。

盼望制药用水系统能生产出符合成品药水标准的制药用水。设计的制药用水系统能控制进水质量的杂质测试信号或合理的杂质外形变化。健全的预处理系统设计处理对最后处理有害的杂质测试信号。

预处理系统的过程设计没有一个“正确”答案。预处理系统过程设计有一系列抉择和选择，而每种设计都有优点和缺点。 4•3预处理供水质量：试验和文件

制药用水系统都要求使用符合“饮用水”标准的供水。

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大部分制药厂都使用城市自来水。城市自来水一般都符合“饮用水”质量标准，并且用微生物控制剂处理。在美国历史上，微生物控制剂采用氯，但现在一般采用氯胺。供水成分或微生物控制剂浓度可能取决于临时的和季节变化。变化可能对水质会产生不利影响，并且只能用广泛抽样法测取。此外，车间现场水的质量，由于配水系统污染潜在问题或者微生物控制剂损失，不可能等于城市处理设施的水质量。采用车间试验补充的城市用水试验（如适用的话）法或者广泛试验供水质量，即可获得建议的供水质量文件。 供水一般污染物包括：

粒状物：淤泥、灰尘、花粉、管锈、铁和硅、不溶解矿物和有机物 无机物：钙/镁盐、含有阴离子的重金属（铁、铝和硅）

有机物：植物腐烂自然产生的副产品，即：腐殖和雷酸以及诸如杀虫剂和汽车污染（油）“人造”有机物。

细菌：细菌污染和副产品、内毒素以及致热质 试验建议包括：

供水符合饮用水质量的文件。这可根据当地可能补充的由市政当局所作的试验或中间试验的结果。中间试验的频次将受市政当局可靠性、监控可变物重要性和公司宗旨的影响。 预处理系统起动时对微生物控制剂含量监测。氯含量受PH影响。一般认为氯含量为0.2至1.0ppm，这足以控制微生物生长，并且一般对预处理设备或性能影响微不足道。

供水中对已知的或怀疑的现有污物进行专门试验。这将决定从市政当局取得的资料是否充分；例如：农业地区从农场逸流的表面水源供杀虫剂的供水可以是季节性的。 4•4预处理出水：进入最后处理的进水质量

预处理目的是保证尽量减少最后处理设备运行/维修问题的水质量，并使最后处理工序生产出符合最后处理期望技术规范的水。

必须在预处理过程中清除使最后处理工序可靠运行的杂质，这取决于所选的最后处理工序和最后处理工序对杂质的公差。若预处理不充分，那么，造成的问题在等级方面变化很大，详见下面的表4－1： 表4－1

杂质

最后处理由杂质类

污垢：由粒状物造锈垢：由硬物和矿腐蚀：由氯化物造型造成的问题等级 剥蚀：由氯气造成

成 物质造成 成

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反渗透法 其他（离子交换）膜法 单效蒸馏法 多效蒸馏法 汽压蒸馏法

☆视膜而定

最后处理过程供水预处理要求通常包括： 关于膜

关心的问题是悬浮固体（微粒）污垢和因为去除水而锈垢（沉淀固体）。预处理控制的标准目的可能是现场分析泥沙密度指数（SDI）3～5和硬物小于1粒/加仑。膜允许用氯化物，但是，只有某些膜允许用氯气。 关于蒸馏

关心的问题是因硬物形成锈垢和因氯化物而造成腐蚀。标准的水质量可能为1莫姆/cm，这常常需要预处理以外进行另外处理，即：RO法或超滤法。蒸馏法因腐蚀对氯气无公差，并对产品无蒸汽夹带水。蒸馏法对粒状物有些公差。

预处理一般对表示水质量，诸如阴离子、微生物含量、导电性、总有机碳（TOC）和挥发物等其他参数影响极小。

可靠地给最后处理提供所需的供水质量选择预处理，不管供给的饮用水质量测试信号，都将减少最后处理的运行和维修费用。 4•5污垢控制：泥沙和粒状物清除 清除粒状物的减少泥沙的主要方法有： 澄清并同时作业凝聚、凝结物和沉积物

深度或介质滤清，包括单/多介质滤清（由介质保持的微粒） 污垢定义、滤清机构和标准清除过程在本指南所附的附录中概述。 因为供水水源是饮用水质量或更好质量水源，所以不使用澄清法。

深度或介质滤清用于制药用水系统，并且常常是预处理系统的头道工序。多尺寸沙是最普通的介质，但其他介质可给有些供水提供更好的性能。可清除10微米的粒状物，并取决于介质

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大 大/中 中 大/中 中

大 大/中 中 大/中 中

无 无 中/大 中/大 小

大☆ 大☆ 大 大 大

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的选择。除非供水含有微生物控制剂，否则，微生物生长是介质滤清器的一个关键问题。换句话说，在深度滤清器中需要微生物控制（例如：采用加热或化学消毒剂进行定期消毒）。 4•6水锈控制：硬物和金属清除

水在最后处理过程中与杂质分离时，低溶性化合物集中沉积的地方。沉积，即水锈是二价和三价阳离子，通常为少量可溶性盐，诸如碳酸盐或硫酸盐超溶解性造成的。对此的控制方法为：

离子交换清除法。主要是钙和镁，并可包括二价/三价离子，诸如铁、铝和二氧化硅。预处理通常是水软化（交换离子使钠离子硬化和水锈）。

酸化清除碳酸盐。酸化作用是将碳酸盐转成二氧化碳，接着脱气清除碳酸盐。

阻挡滤清法，例如毫微滤清法清除化合物。水流过膜，化合物被膜挡住，然后当作排出蒸汽清除。

上述清除方法详见本指南所附的附录。

去除二价/三价离子并用钠替换的水软化离子交换，是制药用水预处理使用的最普通方法。该方法适于各种流量和各种硬度级的水，并且易熟悉易操作。水软化离子交换法只涉及处理盐，并产生无害废蒸汽。不过，废蒸汽里的高总溶解固体（TDS）可处置选择。水软化采用手动或PLC都易于控制。

关于大流量（>50gpm或0.18m3/min）和高硬度（>50ppm）水，脱气法（酸化后）可是选择的方法。脱气法经常在RO两阶段之间使用，并涉及两次PH调整处理酸和碱： RO第一阶段前减少PH RO第一阶段前增加PH

脱气法的主要优点为：生成的二氧化碳释放到大气中，而不是需要处置的液态废蒸汽。 毫微滤清法是某些供水和特殊情况可采用的膜法。滤清一般为交叉流动，并涉及值得关注的排出蒸汽。RO排出蒸汽很多，膜的孔大小与离子去除的对应效果有差别。二价离子去除可超过98%。

化学制剂注射是控制造成水锈离子或化合物的另一种方法。该方法是给最后处理供水注射化合剂（通常是专利有机化合剂）。该化合剂称多价螯合剂，并且使损坏的离子或化合剂生成在最后处理过程中更能溶解、不沉积的一种复合剂，即化合剂。“复合的离子和多价螯合剂”有大分子量，并在最后处理过程中当作排出蒸汽去除。多价螯合剂几乎都是专利化合剂，所以要求试验，以便验证专用供水的适用范围和剂量，并在最后处理过程中分析验证去除情况。

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预处理系统过程设计的关键选择是软化器的位置。在清除供水中的微生物控制剂（通常使用氯气）前或后有两种选择，若要控制微生物生长，给供水增加微生物控制剂。

清除微生物控制剂前设置的软化器：主要优点是用供水中的微生物控制剂保护软化器，以防微生物生长。若微生物控制剂为氯气，则对城市氯气供水中的标准氯气含量树脂寿命和效率只有很小的影响（<1ppm）。

清除微生物控制剂后设置的软化器：其优点是树脂寿命和能力更好（由于没有微生物控制剂的氯气）。不过，这必须保护防止微生物生长和内毒素含量的软化器进行平衡（即：采用定期消毒法以及有关加热或化学制品、劳力、停机时间和废汽处置等费用）。 4•7有机物清除

水系统中一般存在的有机物和微生物杂质种类和清除方法在本指南提供的附录中探讨。有机物清除法为： 臭氧清除法 强碱离子交换法

阻挡滤清法（精滤、超滤或反渗透法） 聚合物絮凝法 碳法

臭氧是控制微生物生长的强氧化剂，并减小因氧化而生成有机物的浓度，但需相容结构材料。 强碱离子交换清除有机物，从而导致因树脂再生而含有高浓度盐水和有机物排出蒸汽。 孔眼合适的阻挡滤清把有机物和微生物生长捕获在阻挡层上，并能添加聚合物絮凝剂予以帮助。阻挡滤清的潜在问题是微生物生长“经阻挡层生长”，从而在阻挡层顺流侧上造成微生物污垢。

碳法也许是减少有机物最普通的方法。使用该方法是因功能多，包括清除有机物和清除或减少氯气/氯胺用量（若有这种气和正确地设计碳滤清器）。使用碳的优点是：它是一种常用技术，具有多功能和有效“清洁供水”，并且只要定期消毒，就能控制微生物生长。而缺点是：它既是一种微生物生长源又是一种营养素源。 4•8控制微生物生长的系统设计

控制微生物生长的方法在指南提供的附录中概述。预处理中控制微生物生长使用的方法有： 微生物控制剂，诸如氯气或氯胺 定期消毒（加热或化学制剂） 紫外线

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避免死支管和避免水滞流

在预处理系统设计中，一般对策是在尽可能经很多预处理工序的供水中，保留由市政当局提供的微生物控制剂，以便保护预处理工序免遭微生物生长。

不过在有些地方，因为微生物控制剂与最后处理方法不相容，所以，必须清除这些控制剂（氯气或氯胺）。此时，唯一的选择是定期消毒，或者采用加热法或者采用化学消毒剂。这必须包括在经抽样和试验，验证和监测效果所采取的措施一并提供的预处理系统设计书中。若用化学消毒剂，则还需提供清除消毒剂和监测清除效果的措施。

抑制微生物生长采用紫外线是有效的手段，但是，只有使用紫外线时有效。系统操作前常常使用紫外线，旨在控制供水中的微生物数量，尽量减少系统操作微生物生长。使用紫外线最常用的地方是反渗透装置和有些滤清器前面的地方。 4•9微生物控制剂的清除

在预处理的有些地方，因为微生物控制剂对最后处理设备和设备性能有有害影响，所以必须清除。氯气会造成反渗透绝大多数膜变质，并且腐蚀蒸馏液。氯胺能通过预处理系统，并且在蒸馏过程中分解，从而使水质量产生有害影响。

消除氯气和氯胺的方法大同小异，详情见本指南提供的附录。

关于氯气清除，活性碳是吸收氯气的一个简单方法。碳将一些氯气变为氯离子，然后用最后处理离子清除法清除。亚硫酸盐还原法也是简单的方法，即将亚硫酸盐氧化成硫酸盐，然后氯气还原成氯离子。

氯胺清除比较复杂。即使流动速度比氯气慢得多，在碳上也会发生氯胺吸收，所以需要较长的接触时间和较慢的流速。把吸收的氯胺分解成铵离子和氨的潜力是一个问题。铵用反渗透法清除，但用蒸馏法分解成氨。氨在最后处理中通过反渗透和蒸馏流程。

氯胺亚硫酸盐还原导致铵和氯离子。这可用反渗透法清除。铵离子在较高温度蒸馏过程中部分分解成氨，从而导致汽夹水，并影响水质量。

氨（来自氯胺）和二氧化碳清除需要正确控制PH值，以保持RO中清除离子样的物质。如有保持离子物质所需的碱性条件，则碳酸盐、碳酸氢盐和二氧化碳平衡依赖PH值。铵和氨之间的平衡取决于PH值和温度，其酸性条件需保持离子物质。不是在一个PH地方，这些物质都是碳酸盐和铵离子。因此，需要采用合适清除工艺执行两个PH调整步骤来清除氯胺和二氧化碳。

4•10阴离子成分/浓度变化

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预处理系统一般清除非离子杂质和阴离子。因此，离子成分或浓度变化通常是次要的。不过，在最后处理工序前，可用RO法清除氯化物，这对最后处理中的一些蒸馏工序会有影响。 影响阴离子成分的预处理方法有： 脱离子 脱气

清除氯气和氯胺和碳床滤清 清除氯气和氯胺的还原

阻挡滤清（超微滤、超滤和反渗透）

离子交换树脂用于清除阳离子或阴离子。用于清除阴离子（阴离子树脂）的离子交换树脂一般交换羟基离子的阴离子（氯化物、硫酸盐、亚盐和碳酸盐以及碳酸氢盐，如PH值合适）。离子交换可在单床、混合床或双床进行，并且若有阴离子树脂的话，则将影响阴离子成分。第五章探讨专门清除阴离子的去离子法和离子交换。

去除硬物的脱气和伴随的酸化法改变阴离子成分。水用非挥发性酸（通常用基于成本和容易清除最后所得阴离子的酸盐，即硫酸盐）酸化，旨在将碳酸盐和碳酸氢盐转成采用脱气法即能清除的溶解CO2。净效应用硫酸盐替换碳酸氢盐和碳酸盐（参见本指南提供的附录）。 如上所述，碳床滤清吸收供水中的氯和氯胺。不过，有些氯还原成氯化物，并在随后的离子去除过程中，通常在最后处理时去除。

因为硫酸氢盐氧化成硫酸盐和氯，即氯胺还原成氯化物和铵，所以常用硫酸氢盐还原法去除氯和氯胺，就能改变离子成分和浓度。

有些阻挡滤清（尤其是超微滤清）能去除一些较大的阴离子。可采用反渗法去除蒸馏作业前的氯化物离子。

4•11预处理中PH值的重要性

关于碳酸盐、碳酸氢盐和二氧化碳间平衡的PH效应，在本指南附录中探讨。

EPA饮用水标准所需的PH值范围为6.5～8.5。由于酸水的腐蚀性和碱水的锈垢潜力，绝大部分饮用供水的PH值范围实际上都较小。

因为供水的PH值和季节变化都对预处理和最后处理过程设计有影响，所以需要知道PH值和季节变化。PH值决定二氧化碳形成、锈垢潜力和清除二氧化碳（碳酸盐）的地方（参见本指南附录）。

由于供水中有氯胺，所以预处理设计中的一个复杂因素是氨的潜在存在。氨是二氧化碳为离子（碳酸盐）PH值条件下的一种溶解气体，并且在二氧化碳为溶解气体PH值条件有离子（铵）。

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因此，无法在一个PH值条件下去除二氧化碳和氨。如果同时存在二氧化碳和氨，则需用如下两个PH值调整工序：

在去除二氧化碳或氨后进行PH调整 PH值变化，以便去除其他化合物

上述工序可以是预处理或最后处理的一部分。 4•12建造材料和建造法

预处理系统中的管道可以是铜、镀锌钢或适用的热塑塑料管。预处理系统中不承受高温地的管子，一般为价廉物美、耐蚀的塑料管（PVC、CPVC、聚丙烯或其他材料管）。有些塑料，诸如PVC和CPVC的渗漏使这些材料不受用户欢迎。容器材质可以是玻璃纤维、衬里碳钢或不锈钢。

预处理系统部分的管道和设备可能要承受高温（定期加热消毒）或高压（RO加脱气）。在这样的部位，管子材质一般为不锈钢或能加热消毒的，诸如PVDF塑料管。高压设备可以是碳钢、衬里碳钢或不锈钢。上述材料可采用精轧工艺，无需电抛光。

在预处理系统中，对消毒建造法，诸如轨道焊和消毒管接头的费用可不予以保证。溶剂胶粘或加热熔合的塑料管、焊接或精轧法兰连接不锈钢管或设有压缩管接头管的用途为一般用途。球阀或隔膜阀控制流动转换，而球阀和针阀控制流量。选用不降低水质量的成本最低的管件是主要节约的地方。

每个设备的上、下游，都应提供监测和查寻/排除故障的取样点。现场测取压力/温度点亦用于查寻/排除故障。 4•13预处理结语

预处理选择的控制原理可能对投资和连续运行费影响很大。预处理可靠运行和控制能大大减少最后处理的运行和维修费。预处理的主要工序有： 清除混浊和微粒，尽量减小膜和设备污垢 清除硬物和金属，防止最后处理锈垢 清除有机物和微生物杂质

控制微生物生长，并清除微生物控制剂，以防最后处理恶化

上述工序因为对最后处理水的质量有直接影响或者对最后处理设备的性能有长期影响以及对最后处理的水质量有间接影响而十分重要。预处理与水处理系统的其他零件一样，应符合GEP。预处理作为水处理系统的一个部分，必须作为整个水处理系统验证的一部分进行验证，并且应包括微生物监测。

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图4－1

注：系统操作次序与上图图示的可以有不同。

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国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(五)之最后处理方案：非制药 5.最后处理方案：非制药和制药纯化水 5•1引言

本章探讨与USP纯化水和非制药用水生产工艺有关的最后处理技术和系统基本配置。 系统有各种配置，并将离子交换基本装置的重要变化反映到膜基本装置。设备和系统材料、表面光洁度和其他设计因素分别探讨，旨在促进使用GEP，以便正确选用零部件、管子、仪器仪表和控制器。

USP纯化水和非制药用水可用各种配置的几乎无法的系统组合方法生产。纯化水生产使用的最普通预处理和最后处理技术，请见本章节末端的图5－1、图5－2和表5－4。本章阐述目前采用的系统最后处理方法，包括离子交换法、反渗透法、电去电离法、超滤法、微滤法和紫外线。

绝大部分系统成功生产纯化和非制药用水都使用上述技术和蒸馏法（见第六章）。 离子交换基本装置是纯化水生产几十年的主要装置，并且目前仍然在设施中使用。最近十年已看到反渗透膜基本装置在成长，有些地方有90%以上的新装置都使用反渗透法，最后用连续电去电离、离子交换或反渗透第二阶段抛光。膜基本装置的用途，由于减少化学制剂消耗、污染物废弃（离子化固体颗粒、有机物、胶粒、微生物、内毒素和悬浮固体颗粒）、减少维修、稳定运行和有效寿命循环费而提高。

各种膜基本系统配置与离子交换和蒸馏比较，请参见本章末端表格。

为了促进正确选用材料、表面光洁度和其他设计因素，特阐述系统每个加工部分的设备建造。设备设计详情与工艺选择比较，对系统总投资影响更大。设备许多方面会“超设计”，从而成为不必要的开支。为了设计最佳化，必须正确考虑各零部件的功能、位置、所需的微生物特性、消毒和其他因素。没有必要建造相同表面光洁度等级的系统每个备用零部件和配水系统大部分情况下顺利运行的零件。

许多材料选择是错误的，即使符合GMP要求，因为要求实际上未规定大部分最后处理零件的建造图。必须使用GEP，使系统按技术规范最佳协调运行和寿命循环最佳。一部分考虑是需要按符合GMP频次更换系统的零件（例如：滤清器、RO膜）。

本章在制药和非制药用水系统设备之间不辨别。非制药用水常常以符合制药用水的方法生产和验证。 5•2离子交换 5•2•1说明

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阴/阳离子交换树脂分别用酸/碱溶液再生。因为水流经离子交换床，所以在水蒸汽中对树脂保含的氢/氢氧离子容易发生离子交换，并由浓度激励。因此，再生法由超化学制剂浓度激励。系统的主要参数包括树脂质量、再生装置、容器衬里和废液中和装置。系统运行可用成品水导电性（电阻率）监测。

双床离子交换系统包括阴离子和阳离子树脂槽。该系统按照盐清除常常以严格去离子（DI）水系统的马力运转。

混合床离子交换系统一般用作辅助或“抛光”系统。混合床DI装置包括一个混合阴离子和阳离子清除树脂槽。阳离子床也可当作“抛光”DI工序，而不是混合床DI使用。

在现场和非现场再生系统中有离子交换树脂。现场再生需要处理和处置化学制剂，但酌情处理内部过程控制和微生物控制。非现场再生可通过一次使用新树脂或者通过重复再生现用树脂完成。新树脂具有较大的能力和一些可能的质量控制优点，但成本较高。再生树脂运行费较低，但会造成诸如树脂分离、再生质量和稠度等质量控制问题。 本指南附录还能找到离子交换方面的另外详情。 5•2•2用途

USP纯化水系统离子交换设备的主要目的是满足USP的导电率要求。去离子（DI）装置常常单独或与反渗透法一并使用，以生产USP纯化水。标准的离子交换装置不能有效地清除USP纯化水技术规范所述的其他污物。饮用水中常见的盐离子采用离子交换法从水流中清除，然后用氢和氢氧离子替代。离子交换装置有各种结构，包括双床DI和混合床DI。现场和非现场再生系统中都可采用这两种离子交换装置结构。 5•2•3预处理要求

离子交换装置需要预处理，旨在从水流中清除不溶解固体颗粒，并避免树脂污垢或恶化。尽管也建议脱氯法，以避免因氧化树脂恶化，大部分饮用自来水通常含氯低，这只说明大部分离子交换树脂的长期效应。 5•2•4成本节约因素

系统大部分成本节约机会涉及正确选用建造材料、预处理方案、仪器仪表和DI装置尺寸大小。建造管路材料可用PVC至613LSS。如果系统设计正确，则将尽量缩小设备尺寸，并且考虑到微生物控制和维修尽量增加再生之间的时间。若只监测关键参数，诸如导电率（电阻率）、流量、压力等等，则选择能尽量减少仪器仪表。

关于采购费和正在进行的运行费，还有尚需作出节约选择。节约选择主要考虑DI非现场再生瓶、现场再生DI容器（设有自动或手动控制器）或另外水处理装置。

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5•2•5优点和缺点 优点：

设计和维修简单 水生产灵活机动 固定回收良好 单系DI装置成本低

清除电离物（氨、二氧化碳和有些有机物） 缺点：

供水高总溶解固体（TDS）运行费高

需要对现场再生DI（安全和环境问题）作化学处理

完备的现场DI系统因基本容器、化学制品存储和中和装置可能要占用很大的面积 非现场DI装置需要委外服务和显著的再生服务费

非现场再生装置涉及日后使用、搬运和保管DI容器失去控制 DI容器是再生之间发生微生物生长的最佳地方 5•2•6消毒

所有离子交换树脂都能用各种化学剂消毒。树脂消耗程度是树脂类型与化学剂的函数。化学清洁剂包括过酸、次氯酸钠和其他等等。有些树脂能在65℃～85℃温度下热水消毒。热消毒用的离子交换树脂包括强酸阳离子树脂和一型二乙烯基苯强碱树脂交联的标准聚苯乙烯。

表5－1离子交换装置操作对比

化学剂用途 消毒方法 投资费用 水消耗 能耗 维修要求 使用的委外服务

非现场再生 无 变换或热水 低 无 低 低 广泛

现场再生 广泛 再生 高 中 低 中 少

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可靠性 固定回收操作

☆注：若采用委外服务再生DI瓶，这不免除生产厂离子交换系统质量控制的责任。 表5－2操作和期望性能 供水质量

总悬浮固体（混浊度） 建议10微米滤清 氯公差

随树脂型号而变化，一般为0.5ppm；有些树脂估计高达1ppm。

良好☆ 良好、替换

良好 良好

总溶解固体（TDS） <200ppm时，可在较高TDS水平运行，但运行费高 温度

大部分阳离子树脂高达121℃；大部分阴离子树脂为40～70℃；而有些阴离子树脂高达100℃。

能达到1.0脉动/cm的导电率，而实际导电率取决于系统预处理和再生计划。

线性变化与供水总溶解固体（最好在200ppm以下）相反。 避免污垢随树脂型号变化的能力。

视树脂型号和供水（难以预计）可提高或减少进水TOC等级。

导电率

再生和化学剂效率 供水TOC 成品水TOC

5•3连续电去离子（CEDI） 5•3•1说明

电去离子用电活性介质和电势从水中去除离子或离子化物质，旨在实现离子输送。去离子采用电活性介质区别电渗析或氧化/还原过程，并用电势区别其他离子交换法。

电去离子装置中的电活性介质，其作用是交替收集和释放离子化物质，并采用离子或电子置换机构连续促进离子输送。电去离子装置可以包括永久或临时电荷介质，并可断续、间歇或连续运行。操作电去离子装置，以便引起专门计划的电化学反应，从而达到或增进性能。该装置可包括电活性膜，诸如半渗透离子交换或双极膜。

连续电去离子（CEDI）过程与收集/释放过程（诸如电化学离子交换或电容去电离）是有区别的。电离过程是连续的，而不是间歇或断续的。活性介质的离子输送性能是基本尺寸参数，

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这正好与离子能力相反。连续电去电离装置一般包括半渗透离子交换膜、永久电荷介质和能产生DC电场的电源。

连续电去离子电池由两个毗连的离子交换膜或者由一个膜和一个毗连的电极组成。CEDI装置一般有交变离子耗尽（纯化）和离子浓差电池，这两种电池能从同一水源或不同水源供给。水在CEDI装置中经离子输送纯化。离子或离子化物质从流过离子耗尽（纯化）电池的水，再进入流过离子浓差电池的集中水流中汲取。

CEDI装置纯化的水只流过电荷离子交换介质，而不通过离子交换膜。离子交换膜可渗透离子或离子化物质，但不渗透水。

纯化电池一般在一对离子交换膜之间永久电荷离子交换介质。有些装置在阳离子膜和阴离子膜之间装有混合（阳和阴）离子交换介质，以组成纯化电池。而有些装置在离子交换膜之间具有阳/阴离子交换介质层，以组成纯化电池。其化装置合并离子交换膜之间的单离子交换介质造成单纯化电池（阳离子或阴离子）。CEDI装置可用板式和框式或螺旋式结构电池配置。 电源在CEDI装置的阴极和阳极之间生成直流电场。流经纯化电池的供水水流的阳离子吸入阴极。阳离子通过阳离子交换介质输送，并且要末通过阳离子渗透膜，要末就被阴离子渗透膜排除。阴离子吸入阳极，然后通过阴离子交换介质输送，最后要末通过阴离子渗透膜，要末就被阳离子渗透膜排除。离子交换膜用浓差电池中从纯化电池去除的含有阳离子和阴离子的方式排列方向，以便从CEDI装置中清除离子污物。有些CEDI装置使用浓差电池中的离子交换介质，其条件是：其他装置不使用该介质。

因为纯化水水流的离子强度降低高电压，所以水离子交换介质界面处的梯度能使水分解成离子成分（H+和OH-）。H+和OH-离子连续生成，并在纯化电池出口端分别再生阳离子和阴离子交换介质。离子交换介质再生恒定高水平允许用CEDI法生产高纯化水（1～18莫姆/cm）。 5•3•2用途

在药品质量对微生欠注意的有些情况下，在USP纯化水或非制药用水生产中，可在反渗透（RO）装置的下游使用CEDI装置，以便提高CEDI装置的寿命。关于USPWFI水，则在反渗透装置的上游使用CEDI装置。 5•3•3

CEDI装置无法清除水中的所有污物。主要清除机理是清除离子或离子化物质。CEDI装置无法100%纯化供水水流，因为浓度水流总是要求从系统中清除污物。CEDI有实际操作的温度。绝大部分CEDI装置的工作温度为10～40℃（50～104℉）。 5•3•4预处理要求

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CEDI装置必须保护，以防锈垢形成、污染、热和氧化恶化。RO/预处理设备一般将硬物、有机物、悬浮固体和氧化物降到可接受的水平。 5•3•5性能

CEDI装置性能是供水质量与装置设计的功能。减少离子固体一般大于允许生产反渗透供水的1～18莫姆/cm优质水的99%。有机物排除一般在50%至95%之间变化，实际排除取决于供水水流中的有机物类型。CEDI装置上游紫外线（185nm）实质上能加速有机物排除。溶解的二氧化碳转为碳酸氢盐后当作溶解离子清除。溶解二氧化硅清除量为80～95%，实际清除量视操作条件。 5•3•6节约费用因素

绝大部分费用节约机会都围绕正确选用建造材料、仪器仪表和后处理设备选择。可用的管系建造材料可在PVC至316LSS变动。选材只监测重要参数，例如电阻率、流率和压力等等，这就能尽量减少仪器仪表。纯化水的许多用途在电去电离后不必作后处理。有些装置装有紫外线和/或亚微滤清器，旨在降低消毒要求或提供USP中概述的纯化水生产所允许之下的微生物含量。

5•3•7优点和缺点 优点：

达到一级导电率 省去化学剂处理

省去委外服务（非现场再生树脂） 膜/树脂模件的电场保证某些细菌控制

消除电离物质（例如：二氧化碳、氨和一些有机物） 缺点

不清除非离子污物

每个生产厂都专门设计（模件不互换）

可以要求UV、亚微滤清或反渗透（RO），以进一步减少细菌 可以要求反渗透预处理、

化学消毒后漂洗可以花时间，才能达到峰值电阻率和TOC 5•3•8消毒

CEDI装置一般用若干种制剂，包括过酸、过碳酸盐钠、氢氧化钠、过氧化氢和其他等等制剂进行化学消毒。

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5•4反渗透法 5•4•1说明

反渗透法（RO）是采用能从水中去除溶解有机和无机污物的半渗透膜的一种加压从动法。半渗透膜渗透到一些物质，诸如水，而不渗透到其他物质，诸如许多盐、酸、碱、胶粒、细菌和内毒素。

RO膜用制药用水生产的螺旋绕线法生产。该膜适用两种基本材料，即：乙酸纤维和合成薄膜（聚酰胺）。各种膜都有其优点和缺点。膜工作参数见下表5－3。

无引导端盐水密封的RO膜允许在膜和压力容器间控制流速，旨在尽量减少细菌生长。 表5－3RO膜工作参数 参数材质 PH

氯极限（mg/L） 抗菌性 工作温度范围℃ 抑制率% 消毒极限温度℃ 标准

进给范围(mg/L) 最大泥沙密度指数

5•4•2用途

反渗透能用几种方法在制药系统中顺利应用。RO装既能用在再生去离子器的上游，也能用在非现场再生去离子器上游，以减少再生酸和碱消耗，或者尽量降低树脂更换费。设有正确PH值控制器的双路RO装置（分级产品）一般能生产满足USP的TOC和导电率要求的水。 5•4•3

反渗透无法100%去除水中的污物，并且几乎无力去除分子量极低的一些溶解有机物。不过，RO从数量上减少水中的细菌、内毒素、浮化体和高分子量有机物。

RO不能100%纯化供水。集中供水总是必须去掉被膜除去的污物。许多RO用户利用RO装置的废水给冷却塔补充水或给压缩机补充冷却水等等。

乙酸纤维 4～7 1.0 差 15～28 90～98 30 TDS 30～1000 5

聚酰胺/TFC 2～11 0.05 好 5～50 97～99 50～80 TDS 30～1000 5

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二氧化碳直接流过RO膜，然后溶解在供水相同标准的RO成品水中。若RO成品水中的二氧化碳超量，其RO成品水的导电率可能会超过USP一级极限值。二氧化碳有助于负载可能在RO装置下游的阴离子树脂。

反渗透有实际作业的温度。大部分RO装置在供水水温为5℃和28℃之间工作。 5•4•4预处理要求

反渗透膜必须受保护，以防形成锈垢、膜污染和膜恶化。因为供水中的污物集中在废水（平均为供水的25%）中，所以可能发生水锈。水锈一般采用在膜的上游投入酸让水软化，降低供给水的PH值，或者使用防锈剂防止沉淀加以控制。

使用背洗多个介质滤清器或是浮固体、绿色物质过滤筒和滤清或清除胶态离子软化和减少生物污染的各种微生物控制预处理法，即能减少反渗透膜污染。

膜恶化的主要原因是有些膜物质氧化和加热恶化。如果膜一般不能承受氯，则活性碳或加入各种硫酸钠剂去除氯。给水预热的地方，一般设置耐高温保护装置，因为膜材料无法承受高温。

反渗透预处理装置操作请参见第四章。 5•4•5性能

单级反渗透元件一般将生水中的盐、胶粒、有机物、细菌和内毒素含量分别减少90～99%。单级反渗透成品水如不进一步采取纯化工序，那么，一般不符合USP要求。一些双路装置（串联两组RO膜）生产的水能通过USP24一级导电要求，（允许在线试验）。不符合一级要求的装置，一般符合二级或三级要求。应当根据预处理要求、工作性能特性、消毒方法、质保、资本/运行费和供水水源选择膜。 5•4•6优/缺点 优点：

反渗透装置消除或大大减少与再生离子交换装置有关的化学剂处理和处置。 一般而言，RO微生物控制的效果比离子交换装置更好。 采用盐询问和测取差分导电率，即能完成完整试验。

RO去除各种污物，其中包括离子固体和非离子物质（例如：胶粒、细菌、内毒素和一些溶解有机物）。 缺点：

除非再用废水，否则，水耗远远大于离子交换装置。 能耗一般大于离子交换法而小于蒸馏法。

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无法去除溶解气体（例如：二氧化碳和氨） 5•4•7节约成本因素

将膜面积减到供给优质水使用的最小面积，然后再选用膜，即能尽量降低投资费用。管道材质和表面光洁度大大影响投资费用。有些装置装用PVC低压管和焊接的精轧不锈钢高压管。正确选择临界/非临界工作参数能尽量减少仪表费用。参数包括： 流速 压力 温度 导电率 5•4•8废水再用

RO废水经常当作冷却塔补充水使用，或者用于压缩机非接触冷却，或者用于其他加热负载装置。废水有时在系统供水再推广的废水反渗透装置中再纯化。RO废水有给滤清器背洗使用。第二次通过双路RO的废水一般回流入第一路RO的供水水流。 5•4•9消毒

所有RO膜都可用随膜选用变化而变化的一些化学剂消毒。如消毒热水温度为60℃～80℃，则应使用专用膜。

5•5抛光零件－减少非离子污物 5•5•1起滤法 5•5•1•1说明

超滤法（UF）是类似于反渗透（RO）的一种横向（交叉）水流法。加压供水水流平行流入多孔膜滤清面。压差迫使水流过膜。此时，膜挡住过大的不能流过膜的颗粒、有机物、微生物、致热物质和其他污物。UF与反渗透一样，不阻挡低分子量离子污物。

膜可用聚合和陶瓷两种材料。聚合膜元件可用于螺旋缠绕式和空心纤维结构，而陶瓷模件可用于单路和多路结构。 5•5•1•2用途

超滤可用若干种方法用在纯化水装置中。UF经常用在减少有机物、胶粒、微生物和内毒素离子交换工序的下游。有些眼药水、局部麻醉剂和散装化学药剂制药厂使用低内毒素含量（<0.25EU/ml）纯化水。这种水将用在非肠道生产和其他用途药的生产中。

超滤法经常用在蒸馏釜供水装置中，与离子交换装置一起进入蒸馏釜的内毒素和胶状氧化硅进给含量。

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5•5•1•3

超滤法无法100%去除水中的污物。不发生离子抑制，而有机抑制随各种膜材质、结构和孔隙率而变化。该法可用许多不同标称有机分子量抑制额定值。UF不抑制溶解气体。 大部分超滤器需要废水水流连续去除污物。废水水流变化率常常为2～10%。有些UF装置空端运行。

5•5•1•4预处理要求

预处理可包括多个介质滤清器、活性碳滤清器、离子交换、膜或其他等等。UF磁通速率清洁频次随供水和预处理变化而变化。大多数UF膜能承受氯，而不需供水去除氯。 5•5•1•5性质

UF装置用于去除各种污物。所以，必须正确选用满足性能要求的UF膜。有机分子能完全抑制，但UF膜的额定值分子量变化为1000～100000。标准生水有机物减少，其结果不如反渗透法。压力降随着膜的选择和工作温度而变化。有些膜能在高达90℃的温度下连续工作，该温度保证极佳的微生物控制。

UF内毒素（致热物质）减少随膜选择变化而变化，其变化范围为2log10～4log10。UF证明能恒定生产符合标准系统应用的USPWFI内毒素极限值（0.25EU/ml）的水。UF导致最佳减少微生物，减少的标准额定值为3log10～4log10。

UF导致最佳减少微粒，并且经常在其他应用领域，诸如半导体生产中使用。必须指出：半导体生产时，微粒控制远远比制药用水更严格。 5•5•1•6优/缺点 优点：

UF（超滤器）能去除一些污物，诸如内毒素和有机物。该装置比微滤器好。 UF在高粉粒负载作用中，运行费比微滤器更有效。

有些UF元件用蒸汽或臭氧比其他一些膜滤器（MF或RO）更能承受严格的消毒作业。 废水水流一般远远少于反渗透装置的废水水流。 超滤器能加强一般比反渗透装置少。 缺点：

UF无法清除反渗透装置能清除的离子污物。

UF一般需用废水水流，这也许是费用的一个重要因素。 UF膜完整试验有时比微滤滤芯更困难。 5•5•1•7成本节约因素

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采用膜面积最佳尺寸和选用膜会影响投资费用。管材和管子表面光洁度大大影响投资费用。有些装置采用各种塑料管材，而其他装置使用消毒的316LSS材料。选用的消毒方法是材料选择的主要因素。若正确选择临界/非临界工作参数。即能尽量减少仪表费。 5•5•1•8消毒

UF膜可采用多种不同方法进行消毒。多数聚合膜都能承受各种化学消毒剂，诸如次氯酸盐钠、过氧化氢、过酸、氢氧化钠和其他许多制剂。有些聚合膜能用热水消毒，有些甚至能用蒸汽消毒。

陶瓷制UF元件在消毒或灭菌作业时，能承受各种普通化学消毒剂、热水、蒸汽和臭氧。 5•5•1•9废水利用

多数制药UF装置供给USP纯化水生产或专用非制药用水使用的脱离子水。因此，废水仍旧是反渗透装置上游能再循环的低导电率水，或者直接输入锅炉、冷却塔或其他设备使用。 5•5•2微滤法

微滤是去除微粒和微有机物采用的膜法。微滤过程一般不使用废水。总之，所有微滤滤芯都要处置，并可用各种材料和孔尺寸。最后滤清时，滤清器滤清0.45微米～0.04微米污物。微滤器应用领域广泛，包括不允许末端灭菌的药品灭菌。

微滤器一般用在微生物可能生长零件的下游微生物滞留的纯化水装置中。微滤器在该地方非常有效，但操作步骤必须恰当，以保证安装时滤清器的完整性和膜更换。微滤器在中间纯化水生产装置中使用最恰当，并不主张用于配水装置。滤清器不应是系统唯一的微生物控制装置。滤清器必须是综合微生物控制计划的一部分。尽量减少微滤位置，使维修正确简易（见第八章）。 5•5•2•2优/缺点 优点：

设计和维修简单 水流程生产灵活机动 无废水水流 滤芯整体测试

微滤器加热和化学剂消毒 缺点：

只能当作微生物生长的安全网使用 不清除离子或内毒素

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由于死端设计，因而寿命短，所以需更换 不建议用于配水管 5•5•2•3性能

微滤器在滤清微生物时，其效果与超滤器相同，并能尽量降低水消耗量，而不必用废水。不过，微滤器不能把溶解有机物含量降到超滤器能滤清的水平，由于孔尺寸差异，微滤器无法象超滤器那样滤清小微粒。可选择正确的材质加热/化学消毒微滤器。 5•5•3紫外线处理 5•5•3•1说明

紫外线照射微生物（细菌、病毒、酵母菌、霉菌或海藻），穿透它们的外膜，使用DNA（脱氧核糖核酸）发生变化。变化的NDA码促使有机体破坏。紫外线辐射是一个使用点，而无残余的辐射特性。必须进行恰当预滤，使遮挡有机体的微粒免受紫外线辐射（见第八章）。 5•5•3•2优点和缺点 优点：

设计和维修简单 微生物减少254nm设计 TOC减少185设计 无废水水流

可加热、臭氧和化学消毒。 缺点：

只能当作微生物生长安全网使用 不清除离子或内毒素 无消毒残物

微粒能使有机体免受紫外线辐射 5•5•3•3性能

紫外线在脱离子工序后，用作最后处理工序，旨在控制微生物和减少TOC（在必要的地方）。 图5－1纯化水

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图5－2

表5－4纯化水系统对照一览表

非现场再反渗透/非

>

生离子交现场再生换>

投资费>

L>

现场再生

反渗透/现反渗透/连

双路反渗

场再生离续电去离

离子交换> 透>

离子交换> 子交换> 子> M> L> M>

M> H> L>

M> M> M>

M> L> M>

M> L> M>

蒸馏>

H> L（2）> H>

化学剂处理> N> 能耗> 水耗>

L> L>

H（1）> M> H（1）> H（1）> H（1）> M（3）>

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外委服务费> L> 维修> 产品导电率微西门子/cm@25℃>

L> 1.0～0.6>

M> M>

L> M>

L> M>

L> M>

L> M>

L> L>

1.0～0.6> 1.0～0.6> 1.0～0.6> 1.0～0.7> 2.5～0.5> 1.0～0.1>

产品TOCPPB> （4）> <500> 微生物效率> L>

额定值：L=无L=低M=中H=高 表5－4注：

M>

（4）> L>

<500> M>

<500> M>

<500> H>

<500> H>

1）除非重复利用废水－冷却塔补充水，否则，水耗高。 2）化学剂总要求视预处理选择。 3）总水耗视预处理选择。

4）在大多数情况下，都符合USPTOC要求，但是如果供水中TOC高（>2ppm），那么可能不符合要求。

5）微生物效率高系指相对术语微生物数目少。

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国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南—水和蒸汽系统(六)之最后处理方案：注射用水 6•1引言

本章阐述生产USP批准的药用WFI的最后处理方法。WFI是由USP专门规定的最纯等级的散装水，并指望用于生产非肠道、滴眼液和口服液，和用于非肠道级活性药配料（API’S）。 建议的系统包括蒸馏或最后加工工序的RO，但是，还可包括超滤（UF）、去离子（DI）T/或离子交换（IR）装置，以保证RO或蒸馏装置操作。

本章阐述技术、操作、维修和验证工艺方法的有关费用问题。另外，本章还包括USP记录资料、调节问题和叙述装置操作的子章节： 单效（SE）蒸馏 多效（ME）蒸馏 汽压（VC）蒸馏 反渗透（RO）

进水预处理与建造材料、表面光洁度、仪表和控制器等经济因素一并阐述。本章附USP/WFI最后处理方案和有关属性对照表。 6•2US（美国）药典问题

美国药典（USP）允许WFI“采用蒸馏法或RO法纯化”。本说明不意味着受管理的工艺步骤是唯一工艺步骤，但是，USP咨询一章确实是指最后一道工艺步骤。 根据现行的欧洲规程，只可采用蒸馏法生产WFI 按照日本规程，允许采用蒸馏法、RO法或UF法生产WFI

目前，只有少许几种规程规定设计和建造制药用水的纯化装置。尚无现有规程规定建造材料、型号、仪器等级、表面光洁度或工作温度。关于上述问题和其他问题通常遵循的多数实践规程根据许多因素已被采用。

在美国出版物中，包括联邦规程标准（CFR）和高纯化水装置检查FDA指南，都有有关设计和建造WFI处理设备的一些规定。明显规定有如下两条：

“除了同心双管型或双管薄型外，热交换器必须使用压差和监测压差的仪器”。 “所有蒸馏釜和需要控制微生物的存液槽，都必须设置装有不释放纤维的能防止微生物污染的灭菌滤清器通气孔。” 6•3蒸馏

制药蒸馏釜采用相变和雾沫分离化学和微生物纯化水。水用本方法先雾化，然后产生蒸汽。蒸汽在留下溶解固体、非挥发物和高分子量杂质从水中分离。不过，低分子量杂质与水雾/

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液滴一并夹带，而水雾/液滴是在蒸汽中产生的。分离器清除细雾和产生的杂质，包括内毒素。纯化蒸汽凝结成WFI。然后用蒸馏装置将内毒素浓度最低降为3log10（99.99%）。内毒素负载特别应与制药厂一起审查。

可提供各种不同的设计，包括单效（SE）、多效（ME）和汽压蒸馏釜。预计从SE蒸馏釜蒸馏的水质量用上述两装置仅一次蒸馏的水，就能等于ME设计。EM和SE蒸馏用户的利益是与公共设施有关的较低的运营成本。

在ME系统中，每个效应生产的纯化蒸汽都可用来加热水，从而在随后效应中生成更多的蒸汽。由于本分离级为汽化/冷凝过程，仅第一效应需用外部能源的热，然后用外部冷却介质将最后效应仅产生的纯化蒸汽冷凝。

VC蒸馏釜能用不同的技术生产出相同的优质水。采用机械压气机传给生成蒸汽的能量导致压缩蒸汽增大压力和温度。压力和温度较高的蒸汽此时排出返回蒸发/冷凝器，以生成连续循环更多的蒸汽。

与设备有利害关系的方面是杂质运送、蒸发器液阻、水不流动和泵以及压缩机密封设计。说明利害关系的方法可用消雾器、高水位指示器、使用消毒泵和压缩机、排水设备、排污控制装置和导电率传感器，将不合格水排出。 6•4蒸馏用途和容量

美国目前使用的大部分USPWFI是采用蒸馏法生产的。WFI生产都使用ME和VC蒸馏釜。SE蒸馏釜用在只需小量WFI的地方。不过，在需要大量WFI的地方，运行经济规定使用ME或VC。 表6－1表列了每种方法生产WFI的标准容量和温度。 单效 容量范围（GPH） 单效（SE） 1～100 多效(ME) 25～3000 37～100 汽压(VC) 100～6000 环境温度 WFI温度范围/选择℃ 80～100 6•5工艺和系统说明 6•5•1单效蒸馏（SE）

SE系统装有单蒸发热交换器、分离机构和冷凝器。

虽然电动装置限于很小的生产速率（<30加仑/时），但仍可用电动或汽动型SE系统。 汽动装置一般需用30～60psig车间蒸汽。汽动和电动型系统都需用冷却液。水作冷却液时，按照供给温度4～16℃给和温升67℃，其生产WFI速率约为8～10加仑。 SE系统一般以大气压和100℃运行，并装有无ASME代码容器。

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WFI在大气压和80～100℃条件下输送；因此，除非WFI水箱高度低于蒸馏釜，否则，需用蒸馏输送泵。

6•5•2多效蒸馏（ME）

ME系统装有两只或多只蒸发热交换器、分离机构和分级蒸发/冷凝过程的冷凝器。标准系统有3－8个效应。每个效应包括一只蒸发器和一只分离器（见本指南附录）。

ME系统一般需用车间80～120psig蒸汽，以及温升60℃～70℃的供给温度为4℃～16℃的冷却液。所需蒸汽和冷却液主要按WFI生产速率和效应数而变化。因为生产规定WFI量的效应数增加，所以，投资费随着蒸汽和冷却液消耗减少而增加。ME系统在压力下工作，并且一般输送80℃～100℃的WFI。

冷却用水一般与供给的水相同，并且为了防锈无需作专门预处理。不过，必须采取防腐措施，诸如清除氯和氯胺。

有些装置输送大气压下的水，并且除非WFI贮水箱高度低于蒸馏釜，否则，需用输送泵。若其他装置可在5～10psig冷凝器压力下工作，则确实具有较高压力输送的蒸馏输送泵特性。 6•5•3汽压蒸馏（VC）

VC是卧式或立式结构布置的管组内部或外部蒸发水的一种蒸馏方法。卧式装置一般为设有再循环泵和喷咀的强迫循环式装置，而立式装置为自然循环式装置。

系统的主要组件有蒸发器、压气机、热交换器、除气器、泵、电动机、阀、仪表和控制器。 VC法操作原理与机械制冷循环相同。

在VC蒸馏釜中，供水在管组的一侧蒸发。生成的蒸汽依次通过分离空间、分离器进入压气机。 压气机产生的能量导致压缩蒸汽增大压力和温度。此时，较高的能量蒸汽排出后流入蒸发器/冷凝器。蒸汽在这里冷凝，并放出潜热后经管壁输入水中。水蒸发越多，生成的蒸汽越多，并且该过程重复进行。输出的蒸馏液和排出的水流预热进入的供水，这可节约能源。因为潜热再循环，所以无需像SE或ME系统那样单独使用冷凝器。 6•5•4一般蒸馏预处理要求

如果供水不作适当预处理，那么，所有蒸馏装置都易遭锈蚀和腐蚀。VC和有些SE蒸馏釜超大气压时稍微作业，并且一般需要采用水软化的方法去除钙和镁。ME蒸馏釜在大得多的压力和温度下作业，并且需用较高质量的供水，以防锈蚀和腐蚀。多效蒸馏釜一般把离子交换床当作供水预处理使用VC或多效蒸馏釜也把RO当用供水预处理使用。所有蒸馏装置都会生锈垢，因些，必须作日常目视检查和适当时关机清洗蒸馏釜。上述两种蒸馏釜都易遭氯腐蚀。若要避免损坏，必须去除氯。活性碳滤器和硫酸氢盐钠注射是去除氯的有效的、普通的方法。

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从微生物学观点看，应把细菌和内毒素控制到蒸馏釜不超荷的水平。 6•5•5特殊预处理要求

6•5•5•1单效蒸馏釜（SE）预处理

关于蒸馏釜预处理的一般资料，请参阅“ME蒸馏釜预处理”一段。 6•5•5•2多效蒸馏釜（ME）预处理

ME的基本预处理必须提供TDS量很低的供水，最好提供低于10mg/L和低于1mg/L二氧化硅水。有些生产厂提供ME蒸馏釜用软水作业。其化装置允许用较高等级的、高达5mg/L的二氧化硅水。预处理还必须去除氯和氨（如有的话）那样的有害挥发物。 图6－1达到很低TDS的基本系统可为DI或RO

预处理更详细资料，请见第四和第五章。 6•5•5•3汽压蒸馏釜（VC）预处理

蒸馏预处理要求一般资料请见第6•5•4节。VC蒸馏釜基本预处理是水软化、去除氯和其他有害挥发物，诸如氨（若有的话）。 图6－2VC蒸馏釜基本处理

6•5•5•4经济性分析

a）单效蒸馏釜的经济性分析：

市场上供给的SE系统设计简单、结构类似，并且提供少数几种主要的、与ME和VC系统进行的比较的选择方案。结果，通过比较，可使用少数几种影响成本的因素。SE系统运行成本主要与车间蒸汽和冷却液有关。公共设施费消耗率在SE生产厂中是一致不变的。 b）多效蒸馏釜的经济性分析：

虽然市场上供给的ME系统结构类似，并供给相同的基本组件，但节约成本的机会存在于选用建造材料、表面光洁度和仪器仪表的方面。ME系统运行成本主要与车间蒸汽和冷却液有关。公共设施费消耗率在ME生产厂间是不同的。

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c）汽压蒸馏釜的经济性分析：

降低投资费有很重要的机会。这主要与选择建造材料、表面光洁度和建造VC蒸馏釜中使用的仪器有关。VC系统的运行成本主要与用电有关。 6•5•6建议的建造材料

表6－2表列的建造材料是根据主要生产厂供给的设计。不过，也可按照技术用途使用其他材料。

表6－2建造材料 建造材料 蒸发器壳体 管板材 管 分离器 热交换器 除气器 导管 泵 压气机 阀

单效 SS/镀锡铜 SS/镀锡铜 SS SS/镀锡铜

多效 316LSS 316LSS 316/LSS；钛 316LSS

汽压 304/LSS 304/LSS 304SS 316SS 316/LSS 314LSS

316/LSS；消毒夹☆

SS或使用时用镀锡铜 316/LSS 不用 SS/镀锡铜 使用时为SS 不用 SS

不用

316/LSS；消毒夹☆

316/316LSS；消毒夹☆ 316/316LSS；消毒夹☆ 不用 316SS 碳钢

全部用316/316LSS

316SS/铬溴铁合金 316SS 碳钢

滑行架/框架 碳钢 选件

其他管子材料可任选

☆有些生产厂在蒸馏导管上只可用消毒夹。 6•5•6•1表面光洁度

为了改善耐腐蚀性能、不锈钢蒸馏系统采用机械抛光（MP）、电（解）抛光（EP）和钝化方法。这三种方法按照金属化学差异对其他诸如镀锡铜、钛和铬镍铁合金是不需要的、不用的。 MP和EP/钝化方法分别影响不锈钢表面和金相组织和化学成分。由于工作温度比较高，所以控制微生物生长时不必考虑上述方法。最后抛光机械焊缝主张使用MP，而不锈钢表面加工时，建议用EP/纯化法，使耐腐蚀氧化铬阻挡层形成最佳化。

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必须考虑逐步机械抛光对蒸馏釜和其他设备投资费的影响，并且经常占到ME或VC蒸馏釜成本25%～30%。MP法除了打平机械焊缝或不对准等等使用外，可从适用技术规范中去除，而不必担心损害水的质量。 6•5•6•2仪表和控制器

关于WFI的用途，仪表的水平应足以监测认为是关键的参数，因为被测的参数涉及确保液压/热动功能是否正确和是否生产适用质量的WFI。测量关键操作参数的仪表应用国家标准技术协会（NLST）跟踪仪校准。6•5•6•3优点和缺点 表6－3方法和蒸汽对比 名称 蒸发器 冷凝器 进/排热交换器 压气机 ASME标准 蒸馏泵 排放泵 进给增压泵 补充热 蒸汽压力 冷却水

车间蒸汽压（psig） 进水压力（psig）

冷凝器冷却水压力（psig）可用于生成清洁的蒸汽

单效 多效 有 有 有 有 无/任选 有 无 无 一般无 有 一般无 任选 无 无 无 有 蒸汽或电 蒸汽 低 高 有 有 30～60 100～120 30～50 75～90 30～50 30～50 有（一般不实际应用）

有

优质参考文档 汽压 有 无 有 有 无 有 有 无

环境WFI：蒸汽或电 热WFI：蒸汽 低 无 30～40 30～50 不需要 无

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6•6反渗透（RO）

RO用半渗透膜和较高压差迫使水流过膜，以实现USPWFI使用时减少化学、微生物和内毒素。把进水转成渗透和排出两支水。渗透水渗入膜，并产生寒冷，这样，就没有温度保护其他蒸馏法提供的微生物生长。排出支水，其排出量小于渗透水，并且包含进水的全部污物。 6•6•1用途

RO系统用作蒸馏法的USPWFI预处理，或用作USP纯化水系统的最后处理。RO也是生产WFI的一种合格方法，并且可供蒸馏提供一种低成本和低运行成本方法。

现在可用预处理和最后处理80℃热水消毒的膜，这样就无须化学消毒，并简化验证过程。不过，膜仍旧需要定期作化学清洗。

目前，正在开发80℃条件下连续作业的膜。因为系统在80℃条件作业几乎可消灭生物问题，所以，开发的产品当作生产USPWFI的措施，这对使用RO可产生重大影响。如果膜或密封失灵，则将导致渗透污物。上述问题可采用下列措施控制： 供水预处理 正确选用膜的材质 采用最新技术设计膜 完全挑战 定期消毒

监测微生物含量、导电率、总有机碳和不同压力。 6•6•2说明

水纯化生产的半渗透RO膜，其特性为螺旋缠绕、空心纤维结构。RO膜对有些物质，例如：水和溶解气体是可渗透的，而对其他物质，诸如盐、高分子量有机物、酸、碱、胶粒、细菌的内毒素等等是不渗透的。膜可用四种基本材料，即：乙酸纤维、聚酰胺、复合薄膜和聚砜。（聚酰胺膜性质与复合薄膜膜完全相同）三种膜各有其优点和缺点（详见第五章）。 若使用WFI，必须去除细菌和内毒素，这可在环境温度下进行。这与其他升温法（蒸馏）对比，可大大降低公共设施费。在环境温度下作业，配水导管无需绝热，且无需用不锈钢制作。 关于WFI使用，采用多路产品分级或其他组合设计，有机会增强控制单路装置。单路设计结构在改善水的质量和质量保证时，还改善了可靠性和效率。 6•6•3预处理要求

作为最后一道处理工序，为了改善操作性和质量属性，RO可以采用离子交换、去离子、RO和/超滤法进行预处理。

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预处理要求一般包括粗粒过滤、防水锈和氯去除。二氧化碳和氨气不用RO方法去除，可采用去气、添加碱、离子交换或电去电子法去除，然后再实施最后一道RO工序（详情见第五章）。 由于非肠道和其他关键应用需要严格控制微生物和内毒素，所以在RO前的预处理应包括控制和监测微生物的另外条款。

在整个预处理过程中，应保持氯气或氯胺消毒。设计或包含再循环系统，应包括序列式微生物控制装置，诸如UV灭菌器，这应避免调压箱或死支管流出的滞流水。

为了保持和完成预处理系统微生物控制（详见第四章），应作出计划，在正常、正确消毒和清洗所有装置后，必须去除消毒剂（氯或氯胺等）。 6•6•4经济性分析

可抓住机会降低投资费用，这主要指选用建造材料，表面光洁度和建造RO装置使用的仪器，而不损害水的质量。RO系统的运行费用主要与膜更换、蒸浓水排放、电、清洗和消毒化学剂、滤清器更换和预处理费有关。 6•6•5建造材料

RO系统的建造材料选择着眼于： 按照高工作压力考虑结构的完整性 按照膜前、后部分压力低考虑结构的完整性 化学制剂与接触液和其成分的可溶性 需要控制微生物生长

若RO系统的工作温度低，则允许使用非金属建造材料。根据专业生产厂和RO在处理链中的位置，RO系统的消毒导管和阀一般是任选件。

关于最后纯化工序，系统供水和浓废水导管使用精轧304不锈钢，同时保持316L不锈钢或PVDF和仅保持成品水导管的消毒装置，其成本非常有效。 6•6•6表面光洁度

非金属系统不采用MP和EP方法。 6•6•7仪表和控制装置

RO控制系统通常使用地产控制装置和测量仪表，一般不需要可编程序逻辑控制器（PLC）当作标准件。仪表型号和等级在生产厂中间是相同的。仪表等级应足以监测认为是临界参数，因为涉及保证正确的液压功能性和稳定生产优质WFI。临界操作参数仪表应使用NIST跟踪仪（详情见第九章）进行校准。

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RO系统标准监测的操作参数是供水PH、供水导电率和成品水质量（TOC和导电率）。这三个参数应用校准的NIST跟踪仪进行测量。记录数据可用模拟仪表和纸/非纸记录装置手工或电子完成。 6•6•8优点和缺点

在大多数情况下，多路装置能按照USPWFI最低要求生产优质水。在不能确保供水质量的情况下，可能需要采用几种去电离法作预处理（例如：另外的RO、UF离子交换或电去电离）。这允许纯化最后点保留RO和系统生成USPWFI规范的符合要求的质量可靠的水。 生产WFI最后处理工序使用的RO装置设计和操作有关的优点如下：

1）为生产USPWFI而设计的RO装置，视成本和预处理的复杂性，可实现大大降低投资费用（与蒸馏法对比），而保持USPWFI质量合格。

2）RO装置（泵用电）的公共设施要求大大低于蒸馏装置，从而导致运行成本低，这是系统延长寿命非常重要的一个因素。

生产WFI最后处理工序使用的RO装置设计和操作有关的缺点如下： 1）膜污垢和完整性 细菌生长 密封泄漏或旁通

密封因化学腐蚀等等而失灵或损坏 膜安装时损坏

膜由于化学或高温腐蚀而损坏 2）膜材质对细菌和消毒剂的敏感性 3）固有消毒

可以要求定期化学或热水消毒 可以要求定期化学清洗 4）预处理成本可能高

RO装置提供一种稳定生产符合USPWFI技术要求环境水的方法。这不仅降低公共设施要求，而且可减少安装费用，因为环境水存储和分配可以不要求绝热。 6•7USP注射用水系统比较 表6-4WFI系统比较

RO

蒸馏

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系统操作（1、2） 2路RO SE 投资费 M M 化学剂消耗 L 无 能耗 M H 水耗 M（3） H 委外服务费 L L 工作维修 L

L

额定值：H=低M=中L=高 注：

1）所有测量仪表在特殊范畴内互相有关 2）假设最佳设计和工作条件 3）总水耗取决选用的预处理

4）若供水TOC高（>3PPM），RO可不符合USPTOC含量优质参考文档

ME H 无 H M L L

VC H 无 H M L L

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国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和之蒸汽系统(七)之制药用蒸汽 7•1引言

本章目的是简化和统一制药用蒸汽系统选择、规划和设计过程。根据目前已证明的作法和技术最佳/最有效成本，特将指南、资料和方案与其优/缺点一併提供。

制药工艺中尚未规定使用蒸汽的规程，这已导致增加不同的做法和解释。保守主义方面作的解释最多。很遗憾，除了增加费用而没有增加有关利益外，极端保守主义会导致系统复杂化，并可降低可靠性。其例子是使用清洁蒸汽（系指非公用锅炉生产的蒸汽），而这里用公用蒸汽（公用锅炉生产的蒸汽）足以保持产品质量。若安装清洁蒸汽发生器（配置简易减汽站足够了），则会导致增加设备和对成本、复杂性和可靠性产生影响。

在有些情况下，要按照何为重要或关键不精确假设作出解释。其例子是预处理超过规定或用WFI作供水解决发觉的问题。

本章对制药用蒸汽有关的一般术语确立标准定义，并提供便于作出正确的、有效成本决定的资料。 7•2GMP问题

用户对系统设计和性能以及保证对给定工艺过程使用正确类型的蒸汽负有最终责任。 没有清洁蒸汽的FDA或USP最低标准。不过，1976年颁布的大容量非肠道（LVPS）GMP指出：输送蒸汽的接触组分、药品和药品接触面的锅炉供水不含挥发添加剂，例如胺或联氨。 关于清洁蒸发生器的设计和制造几乎没有条例规定。另外，也无条例规定建造材料、仪器型号或等级、表面光洁度或工作温度。

在美国出版物中，FDA的“联邦法规汇编”（CFR）对热交换器和水箱气孔设计和制作作出了有关的厨房用蒸汽建议和规定。厨房用蒸汽建议只适于食品用途。

美国公共卫生服务/牛奶房工业委员会3A消毒标准第609-02号对食品用途的厨房蒸汽供水添加剂增加了补充。必须指出：在人消耗的食品中所允许的锅炉供水添加剂，不得用于饮用水或口服药中。 7•2•1蒸汽属性 7•2•1•1质量

阐述蒸汽时，“质量”这个术语系指蒸汽饱和等级。在FDA或USP中，没有有关最低“蒸汽质量”或制药蒸汽（见第7•4节）非冷凝气等级的条例。

欧洲管理机构已定义了设备灭菌使用的制药蒸汽专用标准。（欧洲标准EN285蒸汽灭菌器，参见第13•3节）。该标准阐述饱和或干燥的合格等级、超热等级和非冷凝气体积。

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7•2•1•2纯化

制药生产和产品开发中使用的蒸汽纯化要求，取决于产品特性、生产工艺和产品的预计用途。产品生产厂负责保证加工产品所用的蒸汽是适用蒸汽。

尽管蒸汽纯化要求是产品特有的，但要可靠生产出每种情况的专用蒸汽是不实际的。生产作业一般只生成和分配一或两种普通组合的纯化蒸汽。 7•3蒸汽类型

制药蒸汽按各自的水源分为如下两种： 1）公用锅炉产蒸汽，下称公用蒸汽。 2）非公用锅炉产蒸汽，下称清洁蒸汽。 7•3•1公用蒸汽特性通常有： 化学添加剂控制锈蚀和腐蚀

相对高压在膨胀过程中具有产生超热的潜力 PH值较高 化学添加剂：

多数情况下，公用蒸汽用普通火管钢制蒸汽锅炉生成。这种锅炉几乎都设置在供水中注入添加剂装置，以保护锅炉和配汽管道不受锈蚀和腐蚀。有些抗锈剂和耐腐蚀剂可以并常常包括制药过程所用蒸汽中不可接受的胺和其他物质。用户必须决定使用何种添加剂，并确认在特殊使用中，即：不增加杂质或产生药品反应是否可使用。

公用蒸汽能滤清去除颗粒物质，但滤清无法去除溶解物质和诸如胺这样的挥发物。 过热：

过热蒸汽在水管锅炉中生成。其方法是：在火管锅炉中，重新加热蒸汽或生成较大压力蒸汽，然后用调压阀降低压力。压力降低时，消耗较高温度蒸汽的能量，以生成较低压力蒸汽，然后生成超过对应饱和温度的过热蒸汽。由于管路中要损失热量，所以过热在调压阀的下游消耗。 PH值控制：

为了保护碳钢免遭蒸汽副食，必须使用添加剂将PH值提高到9.5~10.5之间。 7•3•2清洁蒸汽（CS）

制药清洁蒸汽用不加挥发性添加剂，诸如胺或联氨处理水生成，并用于热消毒或灭菌工艺。这对防止注射药污染尤其重要。 清洁蒸汽具有下列特性：

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无添加剂

除了产生的压力大大高于蒸汽的使用压力时外，不产生过热（参见第7•3•1节“过热”） PH值较低

制药工业中使用许多术语来描述清洁蒸汽。其中包括清洁蒸汽、纯化蒸汽、天然源蒸汽、WFI蒸汽和USP纯化水蒸汽。上述任何一种术语，都没有标准的或令人满意的定义。不过，最通用的术语是“纯化蒸汽”和“清洁蒸汽”。本指南中，均用“清洁蒸汽”这一术语代替其他术语。

清洁蒸汽中的冷凝液不含缓冲剂，因此，PH值与公用蒸汽比较，其值较低。 7•4背景和工业作法 7•4•1灭菌蒸汽的纯化

蒸汽或冷凝水直接或间接接触药品时，其纯度应等于药品接触最后漂洗验收的水纯度。 注：蒸汽有效灭菌时，必须考虑在使用点连续供给干饱和蒸汽。在悬挂装置中，蒸汽夹带水可引起湿荷载，因此用于灭菌时，过热蒸汽效果大大低于饱和蒸汽。若蒸汽中不包含冷凝气，则可在灭菌器部分荷载下，防止达到灭菌条件。 7•4•2湿润用蒸汽

蒸汽用于间接湿润时，例如：在最后空气滤清前，将蒸汽射入HVAC气流，蒸汽的丂纯度不必比混合的空气高。不过，当湿润加工区时，杂质的潜在含量，包括胺和联氨，应进行测定，以便确定对最后药品（成品药）的影响。这对露天加工区域，例如：配药房和处方区域消毒特别重要。如果发现稀薄水汽极大地影响药品污染，则应选择更纯等级的蒸汽。 7•4•3通常作法

通常作法是用制药用水制取制药蒸汽，并测试蒸汽冷凝液是否符合制药用水标准。本做法不考虑制药蒸汽发生器去除杂质的能力。因此，过度处理是浪费的、不必要的。只有一种情况是例外，即：蒸汽量小，并且专用的供水预处理系统成本和维修费超过使用制药用水的成本。制药清洁蒸汽一般用于公用蒸汽使用领域，例如：非重要房间湿润和高纯化水热交换器。 下表表列了通常认可的工业标准，并强调在制药工业中提供“必须更纯的”蒸汽和超规定供水的倾向。

7•4•4制药工业和蒸汽生产的基本方法。 表7-1蒸汽生产的方法 蒸汽的预定用途

蒸汽的生成方法

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肠道和非肠道剂型应用在蒸汽直接接触药使用消毒清洁蒸汽发生器和控制内毒素/液体输送品的地方

API生产的临界性工序在蒸汽直接接触活性药配料的地方

（SCSG）是基本的、普通的工业方法 使用SCSG是基本的、普通的工业方法

生产API非临界工序位于后道工序可清除一般用SCSG；不过，公用蒸汽是认可的基本敷用增加杂质的地方 USP水系统灭菌

剂型使用工艺湿润在蒸汽直接接触药的地方，在此进行露天处理，并在冷凝时决定胺、联氨等等的潜在含量对药品的有害影响

非临界性HVAC系统湿润，例如房间和药品SCSGS一般都使用，但公用蒸汽总的来说是可以接不直接受到室内空气影响的地方

受的

系指露天处理和冷凝中已决定胺、联氨等等的潜在含量是对药品产生有害影响的地方。基本的、普通

工艺和临界性清洁间湿润

的方法是使用SCSG。不过，如果已确定杂质对药品影响无关重要，那么，公用蒸汽汽源就可作为基本途径使用

非临界性和GMP热交换器的能源 发酵容器灭菌

图7-1制药蒸汽系统规划 7•5系统规划

图7-1图示的制药蒸汽系统规划是系统界限、和制约的示意图。系统初步规划揭示奠定设计标准基石的基本界限。系统界限有蒸汽要求、系统设计、使用点标准和分配系统要求。 围绕每个界限的箭头表示确立更具体的操作策略和操作范围的。设计师为了在最后规划阶段斟酌更灵活机动和详细设计，通常应指示验收范围，而不是具体值或位置。

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把SCSG当作能源使用，这是通常作法。而基本途径是使用连接CGMP热交换器的公用蒸汽汽源 普通方法和基本做法是使用公用蒸汽 SCSGS一般都使用，并且是基本用途 剂

当使用SCSG是普通方法时，另一种方法是使用公用蒸汽和USP热水、冲洗和废液试验

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7•5•1蒸汽要求

规划过程从列表蒸汽要求和用途开始，其中包括： 公司标准，包括QA/QC要求和颁布的SOP 使用点按如下要求分类：

使用类型（湿润、关键或非关键、API和使用剂量）

纯化选择（这主要按照用途和蒸汽或所含的冷凝剂接触产品制定的内毒素和化学剂纯化标准。选择必须考虑对纯化控制、安装和运行费、维修和实践性有影响的因素） 蒸汽质量（干变、非冷凝和最大过热） 7•5•2系统设计

制药蒸汽采用不同的方法生成。必须选择每种用途最合适的方法（参见第7•6节“制药蒸汽纯化判定树”）

设计过程继续评价蒸汽系统要求（产生），其中包括：选择使各分类满意的生成系统型号，而型号包括：

市场上供应的生成系统的型号（若需用无热源清洁蒸汽和无内毒素的清洁蒸汽，则应提高只生产较高等级蒸汽的实践性和经济）。

公用蒸汽汽源或电源（应当考虑清洁蒸汽和公用蒸汽的车间蒸汽要求以及电动蒸汽发生器的方案）

按照“分配系统”评价反馈所需的系统型号和数量。 冷凝液抽样要求 安全考虑 7•5•3使用点标准

第三步定义使用点清洁蒸汽的具体输送要求范围，其中包括：

使用由整个系统各峰值要求、平均要求和峰值要求时间周期与流速间的关系决定； 压力和流动等级

使用期和直方图分析（如有的话） 质量 纯度

7•5•4配汽系统

第四步包括配汽系统评价，包括 冷凝剂、非冷凝剂和水分去除

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管尺寸和绝热要求包括：

建造材料、消毒设计要求和表面光洁度 每个使用点的实际位置 热量和温度损失 自然排汽

注：因为蒸汽质量由于随着时间、绝热效率和配汽系统长度损失热量而下降，所以，使用点的蒸汽质量预计不反映生成的蒸汽质量水平。 7•5•5重新评价系统界限和

这两个顺序步骤要重复操作，并按设计过程重复资料重新评价，然后识别整个系统界限的进一步标准（见图7-3）。

仅按一个等级蒸汽要求操作时，设计的蒸汽系统要符合最需要产品或工艺过程最严格的要求。若用不止一个纯化级蒸汽，则产品和过程常常由最合适的系统分类和输送。生成蒸汽的种类经常是耗汽容积和所需纯度变化的函数。 7•6制药用蒸汽纯度判定树 图7-2制药蒸汽纯度判定树

上图给制药蒸汽的主要用途提供“基本”要求。制药生产和产品开发中使用的蒸汽纯度要求取决于产品特性、生产工艺过程和产品的预计用途。特殊产品和工艺特性可确定使用标准是更严或不严。 7•7工艺和系统说明

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7•7•1公用蒸汽

公用蒸汽在众所周知的标准结构和构造的，并且在本章不阐述的普通车间公用锅炉中生成。 7•7•2清洁蒸汽（CS）

清洁蒸汽在专门设计的非防火发生器，或者从不使用防锈或防腐添加剂的多效WFI蒸馏釜第一效应生成。发生器输入预热水，旨在去除有助于锈蚀或腐蚀的物质，而建造材料是不含抗腐蚀剂的耐汽蚀材料。

专用CS发生器与多效蒸馏釜的第一效应结构/构造非常相似。关于多效（ME）蒸馏釜资料请参见第六章。

7•7•2•1从ME蒸馏釜中获取CS

清洁蒸汽从ME蒸馏釜获取时，第一效应通常装有两只阀，其中一只阀隔离其余效应，另一只阀隔离清洁蒸汽使用点。蒸馏釜生产WFI时，可不可生产蒸汽，这取决于生产厂。 优点：

不必使用单独发生器，因为这涉及有关费用、空间（场地）、安装、操作和维修。 缺点：

输出限于ME蒸馏釜第一效应的能力。

蒸馏釜生产WFI时，可不生成蒸汽。在ME蒸馏釜中，第一效应生成的蒸汽变成第二效应的原动（动力）蒸汽，反过来又给第三效应生成原动蒸汽等等。因此，转换蒸汽的影响乘以效应数，并且大大减少WFI生产。

若想同时生产WFI和清洁蒸汽，则应提前与蒸馏釜生产厂商量。 7•7•2•2消毒清洁蒸汽发生器生产的CS 标准消毒CS发生器结构

CS发生器有各种结构。所有发生器都是蒸发器。

发生器有立式或卧式两种，实际使用哪种，这取决于生产厂和提供的架空空间。 分离空间和分离器可以当作蒸发器置于同一容器或单独容器。

消毒施工包括轨道钨极惰性气体保护焊（参见制造分配系统一节）或机械焊，焊后内面打磨光滑。所有可拆接头都使用有序“消毒管接头”。法兰和螺纹接头不考虑“消毒”。 热交换器（把公用蒸汽当热源使用），包括蒸发器，应是双管层管状结构，以防清洁蒸汽被加热介质污染。

除了很少输出的外，大部分CS发生器都装配供水加热器。此外，为了避免排放很热的冲洗水，特使用排水冷却器。

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若供水压力不足，则需用供水泵。是否需用超过预计最大清洁蒸汽压力的供水压力约为8～10psig，这取决于系统结构和生产厂。这允许管道和阀压力降。

常常使用装有电导率计和警报器样品冷却器，以监测清洁蒸汽冷凝液纯度。这是一个任选件，其用途应按需决定。冷凝液的导电率将提供分配蒸汽最后使用适用性和适应性方面的资料。 标准消毒CS发生器的工艺/作业原理

清洁蒸汽一般在壳/管式热交换器蒸发器中生成。供水在管的一侧输入，而加热介质在另一侧输入。若供水加热超过沸腾温度，则会使供水蒸发，生成蒸汽。加热介质不直接接触供水或清洁蒸汽，而一般是不用蒸汽。不过，设计的CS发生器可使用其他加热介质。设计中的主要差别是蒸发器和分离器。 a)操作

清洁蒸汽压力由调整供汽控制阀的反馈控制回路保持。蒸发器供水用水平传感器和供水泵控制。 b)蒸汽供应

供给发生器的公用蒸汽，其标准压力为100psig～120psig(7.0～8.5ks/cm2表压或7.9～9.25巴)，压力必须大于清洁蒸汽所需的压力。总之，如果用给定尺寸发生器，公用蒸汽压力和清洁蒸汽压力间的压差越大，那么，清洁蒸汽生产率就越高。公用蒸汽压力至少应比清洁蒸汽压力高30～40psig(2.25ks/cm2或20巴)，以便生产率最佳。公用蒸汽汽耗约比生成的清洁蒸汽汽耗量大10％～20％。 c)清洁蒸汽压力

清洁蒸汽压力由用户选用。制药用设计的标准装置压力为40～60psig(3.75～5.1巴)。 d)分离器

雾沫分离器一般用来控制蒸汽速度的最佳范围。若蒸汽体积明显增大，则会发生内毒素夹带。若蒸汽设计条件,则会存在这种情况。在这种情况下，蒸汽通过分离器的速度可能格外大。关于发生器在可能的最大压差时的输出量，应向生产厂咨询。建议用警报器和设备关闭装置，并可装入控制装置，以防发生这种情况。 e)供水水位

控制供水水位，以防高水位报警，接着关机而发生蒸发器满溢和内毒素夹带。蒸发器水位情况不影响清洁蒸汽纯度，但是，表明供水不足或过量排水。 7•8确定清洁蒸汽系统规模 图7－3确定清洁蒸汽系统规模

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7•8•1•1从简易清洁蒸汽发生器制取CS

不必使用无热原蒸汽和消毒结构件，同时不能使用公用蒸汽。在这种情况下，使用最经济结构的简易清洁蒸汽发生器也许是最经济的。当蒸汽分离器排除与如下非消毒件组合时，节约可能是值得的。非消毒件为： 非消毒管和管接头 非消毒仪表和阀 不抛光件 最小控制器

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若不排除单独分离器，则不会大大节约成本。必须记住：分离器的功能不仅是清除内毒素，还可消除雾沫，包括供水除了挥发物以外各种污染物。若不使用雾沫分离器，供水中的杂质也许在蒸汽中完全挟带，并且离开发生器的蒸汽水分会大大高于标准雾沫发生器。因此，如果设计中不包括雾沫分离器，那么，供水纯度就成了控制蒸汽纯度的一个关键因素。 在使用点或靠近使用点安装时，可采用消毒雾沫分离器，并可与标准的“简易CS发生器”一起使用，以及在消毒CS发生器分配系统中，由于热量损失控制另外的水分积聚。 7•8•2蒸汽冷凝液抽样 7•8•2•1纯度抽样

工艺过程需要时，蒸汽纯度必须采用认可的抽样技术监测。蒸汽滑流可流过装有抽样阀的样品冷凝器/冷却器。（欲知蒸汽属性详情，请见第7•2•1节）。

为了保证蒸汽不促使药品污染，在按照药品优良生产规范调试期间，应进行抽样，和/或每次抽样前使用蒸汽。

若抽样要求是为了内毒素或致热质试验，则样品冷却器、导管和阀应是消毒结构。 样品冷却器可装到CS发生器上，或者位于分配管路，或者位于使用点（建议位置），或者组合部位。将样品冷却器与导电率监测器/警报器装在一起，这是通常的装法。

内毒素去除：从设有分离器的清洁蒸汽发生器抽取的冷凝液样品，如果与供水水位比较，预计致热质减少3-4Log10。 7•8•2•2蒸汽质量抽样

蒸汽“质量”抽样可用来确定饱和/非冷凝气的等级。采用蒸汽热量计和测取干燥或饱和等级，即能确定等级。蒸汽热量计用蒸汽和分离水混合蒸汽的重量测取百分比。 7•8•3建造材料

7•8•3•1消毒和简易CS发生器的建造材料

整体结构和与接触液及其成分化学亲和性是CS系统建造材料选择的许多实际问题中的两个问题。

固有腐蚀潜力迫使CS生产厂考虑相对惰性金属，包括不锈钢或钛等等。公用／简单CS发生器认为不必要的消毒管道和阀按照专业生产厂和型号常常是CS系统的标准件。选用的材料不应促使药品污染。

消毒／简单CS发生器的建造材料是： 蒸发器和分离器：

外壳、管层和内部件 300＃SS（不锈钢）

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蒸发器管：300＃或钛或其他合适的合金.

热交换器（进水加热器、排水和样品冷却器）：300＃SS 管道：水和清洁蒸汽为300＃，而公用蒸汽接触件为碳钢。 阀：300＃和水用弹性材料／薄膜 滑道和结构件：碳钢。

7•8•3•2公用蒸汽发生器建造材料

所有以污染蒸汽为条件使用的材料，都要求与公用锅炉制取的蒸汽和水夹带的化学物质有化学亲和性。

鉴于蒸汽中的微粒含量和所需的蒸汽纯度，可使用不止一个滤清级。

滤清后公用蒸汽分配，其方法与CS相同，旨在控制冷凝液积聚、非冷凝气和使用所需的饱和等级。

认可的材料必须是相对隋性材料，其中包括SS或镀锡铜。 7•8•4表面光洁度

机械抛光（MP）、电抛光（EP）和钝化工艺在一些不锈CS系统中采用。氯和／或氯化物不管是否光洁都会损坏发生器。

系统工作温度要足以防止微生物生长。因此，最后加工机械焊缝主张采用MP，而采用精轧和最后钝化能使耐腐蚀氧化铬阻挡层形成最佳化。电抛光工艺亦使氧化铬阻挡层最佳化，如果钝化工艺不是一种选择，则应考虑电抛光工艺。 7•8•5CS（消毒和简易）发生器预处理

CS发生器的供水预处理源于如下三个单独的、性质截然不同的考虑： 1）水锈形成 2）腐蚀

3）蒸汽夹带并可影响蒸汽纯度的挥发物。 7•8•5•1水锈

水锈形成是随发生器供水化学成分、浓度（取决于排水速率）和温度而变化。这与设计和制造无关,并且在发生器生产厂或操作员控制之外。

因为不用防锈剂，并且由于CS发生器的工作温度较高，所以，供水中的总溶解固体（TDS）应很低。二氧化硅是特别关心的物质。大多数生产厂规定含量小于1PPm；有些生产厂高达5PPm。除了含有低TDS（总溶解固体）外，供水应无测量硬物。所以，CS发生器预处理一般使用DI或反渗透法。所有CS发生器必定遭受某种形式的水锈积聚，所以必须作日常目视检查，必要时停机清洗发生器。

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除非蒸汽用量少，并且供水专用预处理系统成本和维修费超过使用制药用水成本，否则，供水用制药用水是浪费的。

有些生产厂出售发生器用软水工作。排水速率一般为了保持低浓度而增大。 注：如果软的TDS较高，则会形成软水锈（例如钠锈和污泥）。 7•8•5•2腐蚀

腐蚀的最普通原因是游离氯，而不是氯化物。

氯和氯化物对不锈钢非常有害。温度和氯含量越高，腐蚀就越严重。当主支水浓度为几分之1PPm时，氯都知道在固定的电解槽里流动、浓缩，其氯含量可达数以十计或数以百计PPm。 化学注入还原剂，例如注入硫酸氢盐钠，或者把氯化水通过碳滤器，即能从供水中去除氯。 7•8•5•3挥发物

CS发生器工作温度时挥发的溶解气体和物质将和蒸汽一起输送。如果这种物质是有害的物质，或者可能损害产品质量，那么，必须在预处理阶段清除。氯气和Co2(二氧化碳)是挥发气体的例子，将影响导电率，这样，冷凝液样品可不符合纯化水或WFI水的USP要求。 欲知预处理详情和不同方法的优点／缺点，请参阅指南第四和第五章。 7•8•6公用蒸汽处理

考虑公用蒸汽时，必须滤清／检验该蒸汽。在有些使用中，也必须改变蒸汽锅炉处理，并替换不含胺或联氨的添加剂。

因为处理类型和程度与用途公用蒸汽和添加剂的质量有关，所以本指南无法说明各种可能的情况。

清除胺和联氨前，通过替换标准锅炉预处理添加剂，应向公用蒸汽锅炉生产厂咨询设备质保、性能和预计寿命的影响。有些替代添加剂不如标准的有效。 7•9成本含意

确定制药蒸汽生产经济是错综复杂的。成本完全可预测，但是，由于操作规模、系统结构、实际用途等等因素，因而变化很大。只要把供水成本加上预处理和最后处理（初步去离子和抛光）成本，即可取得生产制药蒸汽的总营运成本。选择制药蒸汽系统设计方案类型主要根据供水TDS、二氧化硅和硬物含量、有机和胶状物含量以及预计蒸汽系统公用费（酸、碱、盐、电和水源）。-另外，还应考虑维修要求和可供资源。 7•10蒸汽“质量”

蒸汽质量定义为蒸汽与水的饱和百分比，或者更清楚地定义为蒸汽质量与蒸汽混合质量比率。 有效蒸汽灭菌必须用最低过热的干饱和蒸汽。

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水能生成，并且在分配系统中能被蒸汽用下面两种方法携带： 1）蒸汽不100%饱和时像水分悬浮 2）当作蒸汽中分离的冷凝液

悬浮物中携带的水蒸汽可用下列方法减少：增加更多的热量或提高温度、降低压力或者增加一个蒸汽雾沫分离器。水分和冷凝液可用蒸汽分离器减少。 7•11配汽

除了接触材料必须是清洁蒸汽腐蚀性的惰性材料外，清洁蒸汽的配汽系统遵循公用蒸汽常用的相同的药品优良生产规范。通常使用304、316或316级耐腐蚀不锈钢“导管”或无缝钢“管”。由于清洁蒸汽的自动消毒特性，所以表面光洁不是关键的。采用精轧或180粒机械抛光管或导管足够了。本用途考虑采用TIG轨道焊和安装后纯化。导管不许用于允许热膨胀和排放冷凝液。

注：排水管应设有空气断开器。

导管必定破裂的地方通常使用消毒夹或管法兰，但尽可能使用焊接接头，以省去维修费和泄漏的可能性。如果螺纹接头定位排放冷凝液并保持热量，则可用于仪表。因为弹性膜在本使用中不很好提起，所以隔离一般使用球阀。使用隔膜阀的地方，特氟隆封密EPDM膜具有最好的长期性能。

“调试期间”可确定蒸汽质量抽样，并且按照汽水分离器、雾沫分离器和排气孔的正确位置和日后维修保证其一致性。（由于气体/液体分离中需要小孔，所以涉及这些忠告时不能过分强调维修问题）。 7•11•1管路尺寸

蒸汽分配集管尺寸，应适于最大速度7，200英尺/分（120英尺/秒或37米/秒），以管路腐蚀并延长期望寿命。冷凝水管路尺寸应遵循公用冷凝液药品优良生产规范。 7•11•2水分去除

在蒸汽系统中，水蒸汽因热量损失而形成，从而引起液/汽比或蒸汽“质量”变化。 降低正好在使用点前生成的压力，使降压处的饱和蒸汽温度一致，蒸汽就可干燥水分。 蒸汽中吸入的水分，也可在各使用点，正好在调整器前面或后面安装一个管路分离器予以去除。若分离器位于调整器的上游，则应保护调整器，使其面免受水损坏和对调整器膜侵入损坏。

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使用的管路分离器尺寸为1/2”～6”（约1cm～15cm），并用悬浮水滴侵入在一系列导流板去除水分，然后靠重力掉落到排水管，而排水管必须管接汽水分离器。分离器具有去除所有液体和吸入超过10微米固体99%以上的分离效力。 7•11•3冷凝液清除

冷凝液是从液态蒸汽混合物中分离出的水，然后在蒸汽系统中由于热量损失和自然分离效应而形成。排水管路应用于防止冷凝液积聚，避免危险水击作用，并消除细菌能生长的潜在冷场所。管子的任何不吸收垂直长度都会很快充满冷凝液。若冷凝液允许停留很长时间，则会冷却并成为细菌繁殖的一个场所。繁殖的细菌可能输回主配水集管，并污染下游的使用点。最坏的情况是每月抽样冷凝液清除部位，看是否存在细菌。为了尽量减少问题，通常采用下列做法：

适当支撑每个管线，以避免管线下垂，从而造成日后冷凝液积聚。

在管路收集冷凝液（例如：至少每隔100英尺（30米）各点、控制阀上游、立式升降装置底部等等）各点安装蒸汽分离器。清洁蒸汽使用的蒸汽分离器应是消毒结构和自动排水装置。 若主分配集管高于使用点，用户的支管应从集管顶部路经，以避免支管冷凝液过负荷。每个支管应分离，避免冷凝液积聚。

另外的方法是主分配集管从使用点下方敷设。这样，支管能将冷凝液排回到主分配集管，避免要求使用另外的汽水分离器。

对于从主集管短暂滴入常用容器或其他设备（收集的冷凝液不影响灭菌和水击作用），可放弃分离各支管的要求。其例子是主分配集管滴入介质存储箱。必须指出：该存储箱每天要消毒。立式滴水管积聚的冷凝液仅有有限的时间冷却，并很快被容器底部打开块阀的汽水分离器清除。立式滴水管与容器每天消毒，这样，细菌极少有机会生长。 7•11•4非冷凝气清除

应尽量减少制药蒸汽系统的空气和其他非冷凝气。因为空气起绝热介质作用，所以在消毒过程中会发生消毒不彻底。系统中的空气对热传递是一个非常有效的阻挡层，会导致管子、系统组件或加工设备表面温度降低。

空气可用蒸汽分离器排出，不过，如果空气过量，会减慢冷凝液排放。过度冷却的冷凝液此时会导致因水过量而造成消毒温度不足。

把设有进口的制药蒸汽恒温汽水分离器放在朝上位置，即能达到清除空气。分离器应放置就位，因为该位置易于收集诸如蒸汽集管中主要的大支管终端点、水箱、反应器和消毒器（灭

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菌器）等等高点的空气。在大容器底部排放空气和冷凝液的情况下，空气和冷凝液应采用正确敷管法分离。 7•11•5过热

当补偿过热可采用较大压力蒸汽时，较大压力会降低潜热或者降低潜在过热蒸汽的杀伤力，从而导致增加消毒循环。 7•12正确敷设管道的4个实例 图7－4容器灭菌

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国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(八)之贮存和分配系统 8、贮存和分配系统 8•1引言

本章概述8个普通分配结构和1个判定树，以帮助决定系统最佳适合操作要求。另外，还阐述贮存箱与无贮存箱系统比较以及另外可用的建造材料和整个分配系统有关的辅助设备。列举了一些普通工业做法作为例子，以帮助澄清调整要求。 8•2系统设计 8•2•1一般考虑

贮存系统用来贮存使用速率的最大流量要求。贮存系统必须保持供水质量，以便保证产品终端使用的质量合格。贮存系统允许使用较小、成本较少的满足最大要求的预处理系统。较小的处理系统运行比较接近连续的动态流动主意。大型生产场地或系统服务的不同厂房可使用贮存箱分离一部分环路，以及用其他装置尽量减少交替污染。

贮存箱的主要缺点是资本成本和有关泵、排气滤清器和仪表成本。不过，这一般低于控制设施最大使用速率尺寸相当的预处理设备的增加成本。

贮存箱的另一个缺点是：它造成一地方水流动缓慢，从而会促进细菌生长。 8•2•2容量

影响贮存容量的标准包括用户的要求轮廓、使用量、期限、时间分配和变化（若不止1家用户）、供给前／最大处理水之间平衡以及系统是否再循环或不再循环。仔细考虑这些标准，将影响成本和供水质量。

贮水箱必须保持贮水量，以尽量减少处理设备循环，并减小泵气蚀。还应保持足够的贮存量，以进行定期维修和一旦有紧急情况使系统能有序停机。停机时间视系统大小和结构以及维修步骤从少数几小时到多个小时而变化。 8•2•3贮水箱位置

在费用昂贵的GMP加工地区，把贮水箱尽量靠近使用点，费用也许不低廉。为了维修方便，将贮水箱紧靠发生器放置，这或许优点更多。如果保证出入，则允许使用公共区域（并保持该区域干净清洁）。 8•2•4贮水箱型号

立式贮水箱是普通的，但是，若架空空间局限，则必须用卧式水箱。如用再循环系统，水箱结构应包括1个内喷球，以保证微生物控制的所有内表面湿润。加热系统常常设置保护罩，以长期保持水温度，或缓和高进水温度，以防过分氧化和泵气蚀。为了避免吸收二氧化碳和

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对导电率的影响，应考虑贮水箱上端空间隋性材料覆盖。贮水箱必须安装亚微疏水通气滤清器，以减少生物含量和颗粒。

单只贮水箱的最大尺寸常常受到设施可用空间。所以，必须依靠多水箱取得期望容量。在这种情况下，必须仔细设计互连管路。 8•3配水系统设计 8•3•1一般考虑

贮水和配水系统的正确设计对制药用水系统的成功是至关重要的。 任何贮水和配水系统的最佳设计，都必须达到下列三个目的： 1、持水的质量在合格的限度内。

2、以所需的流率和水温将水输送到使用点。 3、尽量减少投资和运营费。

尽管上述第二和第三条很了解，但第一条常常误解。认为不必保护水免遭各种形式恶化，而只要保持水的质量在合格的限度内。例如：在有空气的情况下，贮存的水会吸收Co2，从而提高导电性。采用氮气包封贮水箱，即能避免水恶化。不过，对多系统而言，若提高导电性仍在所需的技术规范内，这就浪费费用了。

因为近几年技术改进，许多设计特性，诸如升温贮存、恒循环、使用消毒接头、抛光管、轨道焊、经常消毒和使用隔膜阀已适用于普通地方。若要减小污染风险，把所有特性融入每个新设计方案，一般导致成本降低。虽然每个零件都有安全等级，但假设所有零件都需要置于每个系统是错误的。许多系统，即使删去1个或多个设计特性，也能成功地运行。在这种情况下，其他设计特性的累计效应足以防止水恶化。

只有在要求设计特性把水的质量保持在可接受的范围内，更合理的方法是利用设计特性，保证以最合理的费用最大限度地减少污染风险，并增加设计阶段更昂贵的设计特性。系统设计应坚固耐用，这样，以后就不必增加特性，造成影响费用和计划。根据投资“回收”（此处的“回收”定义为减小污染风险）选择设计特性的主意，特别有助于控制系统成本和评价不同的比较方案。最后，每个系统设计的效果，由输送给用户的水质量确定。设计师的挑战是了解包括并达到所需保护程度的特性以及最低寿命循环费。 实例：

USP制药用水系统与316LSS贮水／配水系统一并设计，并且一般在80℃运行。管路全部是消毒、轨道焊管，各使用点都用微型夹和零死支管隔膜阀。水保持循环，以最低回流速度30英尺／秒通过管路。在这种情况下，不必采用机械抛光管（＜20Ra），而采用电抛光管。这样

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的系统污染风险已经很低，并且改进的表面光洁度的效果是个问题。进一步改进光洁度质量取得的利益，可不予认可。

不过，如果同一系统是露天的，应考虑在贮水箱上安装0.2微米通气滤清器，因为投资较少，减小污染风险明显。同样，如果零死支管阀被较大的死支管廉价阀代替，则可认为增加最小循环速度，以帮助补偿。

下面章节是提供资料，以帮助用户评价保护水免受恶化通常使用的许多设计特性的优点、缺点和成本效益。另外还提供选择／优选系统贮水/配水设计的方法。通常按下列条件优选水系统：

1）尽量减少水有利于微生物生长条件的保存时间。 2）尽量减小水温变化。 3）消毒时接触所有地方。

如果一个系统设计达到同一程度且减少寿命循环成本的目标，那么，可以说比另外的设计好。目前常用的贮水和配水概念例子，请参见本指南后面的章节，以帮助说明优选系统设计的主意。

8•3•2配水设计概念

分配制药用水使用的两个基本概念是指“批量”和“动态／连续”配水概念。

批量概念至少使用两个贮水箱。一只水箱注水时，另一只使用水箱给各工序用水者供给制药用水。一只水箱从水最后处理系统装满水后，就拿开，并测试箱内的水。只有在测试后，水箱才可投入使用。水经过24小时后排放，但可延长时间。排水作业完成后，水箱和配水系统一般要消毒，然后再装水。

动态/连续概念补偿水最大瞬时要求，使用同时接收最后预处理系统补给的单只贮水箱开动整个水系统，把水贮存在水箱以及最后把水供给各工序使用者，而同时保持水的质量。 “批量”配水概念较之“动态/连续”配水概念的优点是：QA/QC批次水箱使用前，对水都要作测试（每生产批次使用的水，都要跟踪并识别）。“动态/连续”配水概念的优点包括寿命循环费低以及贮水箱周围的复杂管路少和运行效率高得多。

一旦选用了系统配水概念，应仔细地评价下列贮水和配水辅助设计问题：

系统配置包括是否需要串联或并联回路、配水回路使用点、冷却要求（蒸汽、子回路或多支路热交换器组件）、重新加热要求、辅助回路水箱和无水箱系统问题等等。 •热（65～80℃）、冷（4～10℃）或环境温度工序使用点要求。 •消毒方法（蒸汽、热水、臭氧或化学品）。

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8•3•3配水系统判定树

图8-1判定树用于帮助分析配水系统结构。今天使用的大部分系统用8种中的1种结构表示，但是，其他结构也可接受。评价给定情况最佳配置时，设计师必须考虑很多因素，包括质保声明要求、水的期望技术要求（DI、USP、WFI等等）、液压、每个下降处所需温度、使用点数量和能耗费。 判定树指南

1）批量系统2）支路/单路

3）平行循路单水箱4）热水贮存、热水分配

5）环境贮存、环境配水6）热水贮存、冷却和再加热 7）配水热水箱8）使用点热交换器

每种设备配置在规定的微生物控制程度和所需的能量内变化。尽量减少水处于有利于微生物生长条件的时间，通常可取得更好地控制微生物在消毒条件，例如热消毒、臭氧消毒或湍流速度循环时贮存水的设备配置，都比不消毒条件控制微生物好。当然，热循环系统从微生物观点看比冷系统更宽恕。不过，只要其他设备配置经常冲洗或消毒，就可实现充分控制微生物。不论何种情况，系统结构应避免水滞流，否则会促进形成生物膜。

水温变化，可尽量减少用电。贮存热水的设备配置，除了将水以较低的温度供给使用点外，必须在使用前冷却热水。只要冷却从系统汲取的水，就能尽量减少电能要求。经常冷却并再加热水的系统，用电比不冷却再加热水的系统多。

输送低温水的系统设有一只冷却澄清交换器。冷却介质一般为水塔水，因为水塔水生成最便宜。在世界绝大部分地区，水塔水不冷却，就足以允许用水温度在25℃以下。若所需的用水温度在25℃以下，则必须增加一只使用冷却水或乙二醇的冷却交换器。只用冷却水或乙二醇把水从80℃冷却到25℃以下，冷却费一般过高，因为要使用很大的冷却器。 图8－1配水系统判定树

8•3•4系统实例说明

下面阐述判定树包括的装置，可成功地用于贮存和分配高纯化水。图8-2～图8-12是每种设备配置的简化示意图（意思不是指P&IDS）。 图8－2批量水箱再循环系统

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本系统用在水流入工序前需要QA声明的地方。一只批量水箱供水给生产工序，而另一只水箱注水，并做QA声明测试（由于水生产方法不可靠）。这是操作不方便的一个系统，且常限于较小的装置。其缺点是资本和运行成本高。管路导电率和TOC测量结果几乎能提供较少费用的相同程度质量保证。 图8－2批量水箱再循环系统

图8－3支路/单路和有限使用点

本设备配置有时用在资本紧张、系统小和微生物质量不太P101关心的地方。另外，也可用在可经常冲洗或消毒管路的地方/这是一个连续用水的好地方。由于管路不用时积滞水，所以偶然用水无好处。这样，就更难保持控制微生物。必须制订一个计划，冲洗（例如每天）和消毒环路，使微生物污染保持在咳接受的限度。可以要求更经常消毒，但要增加运行成本。由于要指示整个系统水的质量，所以在非再循环系统中使用管路监测更为困难。

图8－4单水箱平行环路

本配置是除一只贮水箱外的任何环路分配计划的组合。图8-4图示一只热水贮水箱和两个环路、一个热水分配和一个冷却/再加热环路。平行环路非常普通，并且优点最多，需用多水温或者使用的面积大，足以使单环路变成费用过高或无法液压。主要问题是平衡各环路，以保持正确压力和流量。这既可用调压阀也可给各环路提供单独泵解决。（注：有针对性地给各环路提供不同的设计）

图8－5热水贮存、热水分配

这是各使用点都需要使用热（>65℃）水时的选择设备配置。采用供给箱套的蒸汽或用循环环路上的热交换器保持贮水箱的水温。水一般借助喷球回流到水箱顶部，以保持整个顶面湿润。本系统保证最好地控制微生物，并且操作简单。此外，无须经常或者根本不需要消毒水箱和环路，不过，要保持80℃温度。本系统普遍被管理机构认可。

必须指出：需要关心大地方包括防止操作工烫伤、循环泵气蚀、通气滤清器上水分冷凝和形成铁丹。低温操作（60℃）或适当培训和采用保护装置等等措施，都可尽量减少烫伤。用净正吸头（NPSH）计算法标出热水的蒸汽高压，即可避免泵气蚀。定位优良排水的疏水通气滤

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清器和加热低压蒸汽套或电跟踪滤清器，即可防止任凝。因为这能熔融滤心，所以能避免过热。采用纯化和低温操作法，可控制铁丹形成。而用非金属或衬里零件，则能消除铁丹形成。

图8－6和图8－7环境贮水和环境配水系统

本系统在水在环境温度生成，只用于环境温度并且有充分的时间消毒时优点最好。 由于水在环境温度贮存不用消毒剂，所以微生物控制不如热水贮存系统良好。但是，只要经常进行消毒，仍可取得良好的微生物控制。让贮水箱的水位通过使用下降，然后加热剩余的水，并通过环路循环规定的时间，即可实现经常消毒。降低水位，就能消毒所需的电能和时间。采用供给箱套的蒸汽，或者用循环环路声的热交换器，即可进行加热。必须进行冷却，以防泵热量积聚而温度提高，并在消毒后进行冷却。如果允许贮水箱水位在消毒前通过使用下降和排水时调节，那么，水耗就低。

本系统的投资和运行费极低。另一个优点是：该系统能保证高流率的环境制药用水，而对复杂的使用点无须热交换器。主要缺点是：由于需要加热和冷却贮水箱的水，消毒所需的时间较之前面所述的系统长。

许多制药用水用户发现环境温度时定期消P105毒（或者用清洁蒸汽或者加热80℃进行微生物控制）贮/配水是安全和廉价的。环境系统采用臭氧贮存和定期臭氧环路代替热水消毒（参见图8-7）也能有效地运行。使用0.02ppm至0.2ppm含量的臭氧能防止水微生物再污染。水使用前，臭氧必须采用UV射线法从处理水中彻底清除。因此，必须考虑验证/保证已消除臭氧，例如使用管路监测器。

臭氧或化学消毒的优点是：这两种消毒方法都允许用塑料当作建造材料（纯化水系统普及欧洲）。

图8－8热水贮存、冷却和再加热系统

本系统在生成热水，要求严密控制微生物和几乎不要小算盘时间时优点最多。本系统保证最佳微生物控制且易于消毒。如果有多低温使用点，所需投资比使用点交换器少。水箱的热水经第一只热交换器冷却后循环到使用点，然后在第二只交换器内再版加热后回流到贮水箱。只要定期切断冷却介质即能完成环路消毒。因为无须冲洗，所以能尽量减低水耗。本系统配置的主要缺点是能耗高，因为不管水是否从还路中汲取，都要冷却和再加热循环水。

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图8－9热水贮存和配水系统

本系统配置在生成热水，有许多低温水用户和考虑能耗时优点最多。它能保证冷却和再加热环路的利益，而无须考虑大能耗要求。先将贮水箱的热水经过热交换器冷却后循环到使用点，然后旁通水箱再回流到抽水泵。只要断流冷却介质后再打开，让冷却介质回流到水箱，允许热水流经环路，即可定期消毒该环路。另一种办法是冲洗低温水，使其排放到环路变热，然后再回流到贮水箱，只要用蒸汽套或者用围绕环路的外水泵上的热交换器，就能保持贮水箱里的水温。

当水用使用点的阀抽吸时，水箱里的热水就流入环路，并用热交换器冷却。热水冲洗贮水箱与循环泵之间的管路短部分，以防止死支管。在绝大多数制药设备中，这种现象每天会多次发生，所以，管路要保持较热。若利用率低，少量水可连续或定时回流到贮水箱，以保持管路洗刷。第三种办法是将循环水回流到正好是贮水箱泄水阀的下游，这样，死支管就无关紧要了。

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图8－10、图8－11和图8－12分别是热水贮存、热水分配和使用点热交换器。

本配置除了需用低温水的使用点配备使用点热交换器外，其余与图8－5完全相同。图8－10、图8－11和图8－12分别图示交换器的三种不同的设计。所有三种设计，都允许冲洗水排放，以降低微生物数目，并调整温度后打开使用点阀。当降低时不需要水时，所有三种光热器设计还允许消毒交换器和下游的官路。上述三种方案，无论是投资费、消毒方法和冲洗使用的水量都是不同的。采用低热原蒸汽完成消毒。而图8－11则采用循环环路中的热水，经使用点交换器回流到主环路完成消毒。图8－11操作在主环路回路处安装一只块阀控制。块阀在起动分环路前立即关闭，以防主环路回流。使用点初始抽水转为排水。图8－12采用主环路热水一次冲洗排放法进行消毒。可使用管管型回螺旋型冷却器，以及所述的双管薄板交换器。 使用点交换器离开同一环路有热/低温水使用点和低温用户少时优点最多。因为交换器保持水的热量，直至从环路中流出，所以只要在不使用时经常冲洗或消毒，就能确保良好的微生物控制。由于低温用户增加，所以投资费和空间要求就成了制约，从而考虑其他一个系统配置。尽管按图8－11所示的方案尽量降低水耗，但由于冲洗水耗仍旧高。因为只冷却从环路中流出的水，所以能耗适中，但是，必须消耗额外能量，使水冲洗后排出。维修要求因增加交换器和调压阀而变高。因为每只交换器都必须严格冲洗和消毒，所以复杂性高。鉴于交换器的

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尺寸，其容量每次压降。图8－11图示的方案导致主观路增加压力降，从而导致使用较大的循环泵。

图8－12使用点热交换器和支路/支路用户

8•3•5贮/配水比较表

表8-1比较制药工业目前使用的几种贮/配水选择方案。比较是按照投资、能耗、运行费、维修、有效性和其他因素进行的。每个系统相对于所提的其他系统，每个类目分别顶为低（L）、

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中（M）或高（H）。给定方案的特别贮/配水选择将取决于所述的具体情况，以及最终用户给每个类目的优先权，而质量仍是首选优先。 表8-1贮/配水方案比较>

1、批量系2、支路/3、平行环4、热水贮5、环境贮6、热水贮7、配8、使用点9、无箱环类目

统

单路 投资费 H L 水耗 H H 能耗

L

L 有效性 简单 复杂 操作性 复杂

复杂

维修要求 M L 水箱吞吐 不严格

管路冲洗严格

严格

要求

最高要求受QA义极好

响应能力 务 环路平衡和控制要平均 简单 求 微生物和内毒素生L/M H（3）

长潜力

当…条件若生产方投资紧，路，单水存、热水水、环境存、冷却水的热水交换器 境环路 箱 分配 配水 和再加热 箱 M L L/M M M H L M L L/M L M H M 取决于环L L H M M L 路 复杂 简单 平均 简单 平均 平均 平均 取决于环平均/复简单

平均

平均

平均

平均

路 杂 取决于环M L M M H

H

路 环境水箱

为平均、不严格 平均

平均

不严格 不用

热水箱为不严格

取决于环不严格 平均

不严格 平均

严格

平均

路 极好（冷

平均/极平均/极受交换器极好

突变容平均

平均

好

好

大小

积）

严格 简单 平均 平均 平均 严格 平均

热=L环热=L环L M（1） L/M（2） L/M（2） M

境=M

境=M

需用多温若需用热若环境或微生物控环境/冷需用热水空间

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对的最大法不可优点

连续使

度或液压水，由生冷水要求制严格，水要求

和暖水，或水箱换

靠，则使用、经常 用水前需冲洗或消要QA声毒 明。要求使用小系统

产热水或高，则在消毒高，且系并且需用新是有限严格控制环境下生时间、能统能耗费低温水的投资费的微生物 产水

耗费不是是许多低用户少 一个关心许多低温温用户的用户的一一个关心个关心问问题 题

问题。

当…条件下的最小优点

投资和运行费是一个关心问题

偶然要求使用轮廓或运行费是一个关心问题

液压平衡困难

初期投资消毒不适费或有效于操作方能紧张 案

每个装置能耗高

每个装置能耗高，或水箱换新是个问题

空间、初

期投资费环境或冷或有效能水要求高 紧张

表中符号：L=低M=中H=高Amb=冷或环境条件 注：

1）热水消毒每隔24小时一次

2）贮水箱总是热的，而环路是冷的或环境条件下，并且热水消毒每24小时一次。环路回流水在重新进入贮水箱前应加热。

3）经常热水冲洗或蒸煮能有效控制生物含量。每个支路里的水，由于使用（每天至少一次）而高吞吐能有效地减少微生物含量。 8•4建造材料

制药设备和管路装置广泛使用不锈钢，旨在生产和热消毒中提供所需的无反应、耐腐蚀建造材料。不过，采用热塑材料可改善质量或降低成本。价格低廉的塑料，诸如聚丙烯（PP）和聚氯乙烯（PVC）可用于非制药用水装置。其他塑料，例如聚偏氟乙烯（PVDF）更耐热，尽管在热应用中需要连续支持，但可用于制药用水装置。PVDF系统的成本大约可比不锈钢系统成本低10～15%，这仅包括钝化、光学缺陷探测、射线检查等等因素。连接PVDF管的新方法，其焊缝可比不锈钢远远光滑。不过，在较高温度条件下，塑料的热膨胀就成了一个主要关心的问题。

当使用高级材料（诸如AL6N和耐盐酸镍基合金高合金）和确保技术规范的生产方法能取得小改进时，尽管花了大量的额外费用，但其他材料和方法仅取得小收益。

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如果计划采用正常钝化，那么，材料选择在整个配水、贮水和处理系统中应是一致的材料（全部采用316L或304L等等）。

若是制药用水，最好成绩选用316L不锈钢。 不锈钢管路的绝热层应无氯化物，以防电化锈蚀。

304L和316L不锈钢在贮存制药用水的水箱中，已是制药工业的首选。接触箱壳的箱套材料必须相客，以防焊接影响区缺铬。非制药用水贮存不需要相同等级耐腐蚀，或者使用低碳镍铬合金和特殊光洁度，而取决于生产厂水的技术规范。

高纯化水配水装置应采用设计书规定的材料和光洁度，并应当使用认可的焊接或其他消毒技术连接。配水和贮水系统应按CGMPS安装并严格按照操作步骤生产、制造、采购和安装。 由于要对主要的焊接参数和光滑的焊缝特性进行严格控制，所以，轨道焊已成了连接高纯化水金属管系统大首选方法。不过，目前仍使用手工焊，并且在某些情况下也需要手工焊。 304和316不锈钢由于铬/镍含量高，并且易于自动焊，所以是金属管系统首选使用的牌号。制药用水系统优先选用低碳和低硫级不锈钢，并且必须控制和检查该焊接方法，以系统腐蚀和裂缝。硫含量最高0.04%是焊接理想的含量，但是，若配合件硫含量不配合，将易于造成焊缝削弱。

在可能的地方，应采购和用相同技术规范和炉号的钢生产管接头、阀类、管子和相同标称尺寸（直径）焊接件，以便每个管子尺寸的焊缝质量标准化。 8•4•1水箱和配水系统建造材料比较

表8-2设计和安装水系统主要因素的相对值比较 安装费 安装方便（1）

PVDF M H

ABS M M N N N R

POL？PRO L M N N N R

PVC L H N N N R

316LSS管 M M R R R R

304LSS管 M M R R R R

316LSS管 M H R R R R

304LSSTP M H R R R R

蒸汽消毒 R 热水消毒 R 臭氧消毒 R 化学消毒 R

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铁丹率 耐腐蚀 利用率 汲取 热澎胀程度

N H M L H

N H L M H

N H M L H

N H H H N/A

R H H L L

R M M L L

R H H L L

R M H L L

连接方法 －三夹法 R －溶化法 N －热熔法 R －焊接法 N 外支撑

H

N R N N H

R N R N H

N R N N M

R N N R L

R N N R L

R N N R L

R N N R L

表中符号：R=是N=不是H=高M=中L=低 注：

1）照熟练工要求、减轻焊接、减轻目视检查、车间生产要求等等。 2）蒸汽压力和蒸汽温度控制是至关重要的，使其低于生产厂的额定值。 8•4•2工艺

生产应由合格焊工在控制环境下进行，以防污染设备和材料表面。为了避免碳钢污染，最好使用生产不锈钢（或高级合金）专用设备。生产必须遵循认可的质量保证计划。设计和建造系统时，必须拥有充分的资料，包括最新的管道和仪表图、系统等比例图、焊接试验报告等。 不管采用轨道焊还是采用手工焊，管子焊缝必须有光滑的内径轮廓，而不许有过凹凸面、焊缝曲折、偏差、疏松或斑渍。100%照相或射线分析，当分析到增加的限度时，费用既不低廉也不绝对正确，所以，特建议适当抽样。 8•5系统组件 8•5•1热交换器

使用壳管型、管管型和板座型热交换器。虽然板座型热交换器可给予成本利益，但是，由于发觉的污染风险大，所以在系统的配水部分不经常使用。不过，在预处理系统直到最后纯化，

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通常使用该交换器。壳管型交换器中，处理的水流经管束；采用双管薄板，就能大大地减少冷却或加热介质的污染风险。用位于交换器通道每腔低点处的泄水孔，可实现U形管束彻底排水。若保证“清洁”一侧的正压差，则会进一步减小污染风险。板座型热交换器与清洁器水一侧以大于加热或冷却介质压力应能同样地工作。监控泄露可用电导计。交换器设计应允许彻底排水，且易于检查和清洗。 8•5•2通气滤清器

若用在制药用水大贮水箱上，则能减少水位下降时的污染。该滤清器用憎水PTFE或PVDF塑料制造，以防浸湿和一般滤清0.1~0.2微米的杂质。该滤清器应能承受消毒温度，并能测定最大注水量乊水位下降速率，以便有效地释放高温消毒循环所造成的负压。热水系统中的滤清器一般用外套保护。以尽量减少形成冷凝液，因为这会导致堵塞水箱排干疏水滤清器。如果用蒸汽消毒，贮水箱应评定完全真空等级（或者具有真实保护）。本设备还允许排出由高工作或消毒温度生成的冷凝液，并且更换方便。滤芯不许适于滤清器外壳。制药用水贮水箱通气滤清器应完整实验，但不必确认为无菌滤清器。 8•5•3泵和机械密封

配水系统通常使用离心水泵。性能曲线和吸水头要求应审查，以防导致微粒污染的气蚀。因为可能会发生冷态系统有效温升，或者热态系统由于蒸汽压力而气蚀，所以还应考虑低或不抽水水泵延期热量的生成。外壳排水可供整个系统排水，而水泵位于配水系统的低点。虽然采用双机械密封，WFI或其他相容密封，但水冲洗可尽量减少污染，而外部洗还使用单机械米密封。特别重要使用时，可采用质保抛光转动件。为了备用，可安装双泵，以保证整个系统流动。

8•5•4管路系统组件

a）管路：管路系统通常使用直径为2英寸和更小尺寸的挤压无缝和/或纵焊管。最近，已换用价格低廉外貌类似于无缝钢管的焊接钢管（ASTMA-270）。PVDF也已证明是一种适用的替代材料。

b）管接头：单接头可用少至一件多至五件组成。这按照焊接内容、资料和费用实际上会影响成品的适用性。

c）阀：制药工业的趋势在高纯化装置中，尤其在隔流应用中，已使用隔膜阀。蒸汽使用时，也可使用消毒球阀，并且几乎无须维修。

下面是水泵系统组件汇总一览表，表列了制药工业一般应用，并表列了优点和缺点。 8•5•5系统组件比较一览表

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表8－3系统组件比较 组件名称

阀

塞/球阀

蝶形阀

密封垫

硅酮密封垫

EPPM密封垫 特氟隆密封垫

特氟隆封装密封垫

通气滤清器

热交换器

制药工业应用

优点 缺点

排水 消毒

初期费用高并要维修膜阀

清洁 磨损快

无蒸汽密封 高压系统不绝对切断

无体袋

成本低

需阀杆密封 切断严密 有细菌可逗留的体

维修少 袋，从而使消毒困难

成本低

切断严密 需阀杆密封有体袋

维修少 弹性密封垫

（包括氟化橡胶密封耐温 垫）

费用低

耐化学

耐温 费用低 耐化学

耐温 费用低 不建议蒸汽处理

耐温最好 使用时冷流 惰性 费用较高

耐温好 费用昂贵 耐化学好 夹紧敏感

2微米槽水薄膜 蒸汽护套或电跟踪罩壳 生物含量和微粒减少 由于弄湿可能堵塞 费用高 双管薄板 消毒设计

（外壳和管）

进行保护，以防车间

费有较高

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单管薄板 （外壳和管） 同心管

板和座 泵 正活塞泵 机械密封 单密封 连接形式 法兰式

水箱 套式（满套）

非套式 破裂盘

清洁侧泄漏

费用低于双管薄板

必须保持清洁侧运行困难的较高△P

泄漏潜力低

传热泵数低，需要大表面面积

费用最少

泄漏潜力最大需用双密封垫 离心泵 通用

费用较低 维修较低

通用

需要较高释放压力时更费用较高

有效

维修较高 双密封 经常冲洗 生产中可靠性较高 安装和运行费较高费用较少

若用无罩盖桨式密封，则清洁是个问题 极小裂隙

消毒夹紧式 检查容易 压力 拆卸容易

尺寸

管道系统较容易在高压费用高

应用中良好，建议用于密封垫伸出

大于4寸外径

裂隙机会较大 套式（1/2管） 热效率好 需要有效焊接

焊接较少导致较低焊缝

故障可能性

热效率较少 允许彻底外部检查水箱

需要一只外部热交换器

若通气滤清器堵塞，安

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全减压装置防止水箱破裂。水箱应设计成常压水箱，而不是设计成压力容器

8•6装备贮水箱和不装备贮水箱两种WFI系统比较 图8－13无箱环境配水系统

可断路单主环路供水给支环路，而无需使用中间贮水箱（图8-13）。若空间或投资紧时，本培植最优越。支环路通常是循环回路。当使用点阀开启时，从主环路通常是循环回路。当所有点阀开启时，从主环路抽吸的水无法回流到主环路，因为支环路压力较低。这在支路与主环路或其他支环路之间形成一定程度隔离。主要缺点是：因为水流量是由主环路上的贮水箱供给的，所以没有贮水能力。

表8-4装备贮水箱和不装备贮水箱的WFI系统对照一览表

贮水箱系统

优点

设置空气断路器，以尽量减少热WFI供给的回流污染

缺点

增加水箱、滤清器等等的投资费

平均流入水箱的热WFI供给量尽量减少WFI冷消毒/蒸汽清除可能超过无箱系统

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却容量

按要求提供准备好的冷却的WFI“骤增”容量，以促进生产计划

由于正常通气或热水消毒，规定点释放系统压力

一旦操作，操作条件比无箱系统更容易保持。潜在问题更容易查出

等分阀和喷球间的压力降，消除背压控制阀气蚀

若系统每日排空，WFI的潜在损失可大于无箱环路

无箱系统

优点

降低投资费（无水箱、滤清器等） 由于“完全焊接管”而提高改善系统无菌的感觉

如果系统每天排空水，潜在WFI损失可少于贮水箱系统

系统液压件操纵/控制比贮水箱系统更困难

8•7微生物控制设计考虑

在任一特定的贮水和配水系统中，有某些基本情况常常会加速微生物生长。因些、此，经常相应地基本措施来克服这些问题。可能加速微生物生长的基本情况通常有： 滞流情况和慢流速区域

促成进微生物生长的温度（15～55℃） 供水质量差

业已证明解决微生物问题所采取的一些基本措施是： 保持臭氧含量0.02ppm～0.2ppm 连续不断湍流 提高温度

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缺点

可用WFI水箱，以满足环境系统的最大要求 除了冲洗放水外，热水消毒时WFI热膨胀必然减压

查出问题比贮水箱系统更困难

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适当的斜度

光滑、清洁表面，尽量减少营养积聚 经常排水、冲洗或消毒 排水管空气断开 保证系统不泄漏 保持系统正压力

所有制药用水都必须符合饮用水微生物质量的EPA标准，意思是指：该水必须基本上没有特殊的指示有机体。如超出范围，非制药用水的微生物质量应根据预计用途和按配方生产的产品类型。

必须指出：虽然USP制药用纯化水所需的微生物数目的验收含量是100cfu/ml，但信赖这种单一参数可能会使人误解。100cfu/ml极限值通常可用于生产固态口服剂。不过，为了保持产品质量，多倍含水或局部配方需要更严格控制。USP指出：当发现污染克服有机体时，产品类型是回想类同，而水的标准微生物菌丛是克服有机体。

处理这个关键问题的一般适用方法涉及使用趋势分析。使用这种方法时，报警和作用量与系统标准有关系。由于这个原因，我们能够并且应该研究开发响应报警和作用量的策略。甚至使用最尽责的设计，有地方能形成生物膜。若消除死支管，GEP保证整个系统充分的流动速度，并且定期消毒有助于控制微生物活动。

因此，在列任何情况下，贮存和分配循环系统的水是普通做法： 例如65℃以上或臭氧下自消毒情况 采用10℃以下定期消毒微生物生长情况

环境温度条件下，消毒由控制微生物生长的认可方法确定。 8•7•1对通用工业规范的规章澄清

下面的工来规范均为GMP，并且过去理解为可以减少微生物生长的机会。

如果你们都忽略了，你们就增加生物含量问题的可能性。项目包括光洁、贮水箱取向、贮水箱隔离、贮水箱吞吐、管斜度和排水管力、死支管和流速。 8•7•1•1光洁度

通过工业规范标准范围为铣削管至320粒（0.38微米Ra）机械抛光和电抛光。电抛光是种逆向电镀法，旨在改善机械抛光不锈钢管和设备的表面光洁度。逆镀法减小表面面积，并去除机械抛光引起的表面下沉，而表南下沉可造成以后铁丹和/或斑渍。系统机械抛光或电抛光后，应确认抛光剂已从管子上完全清除，这样，就不会加速腐蚀。

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电抛光的好处或光滑度超过0.76微米（约180粒或30微英寸）的光洁度是有问题的。 在环境温度下运行的或经常消毒的系统要求较光滑的表面光洁度。制药用水使用中，不锈钢管系统的内表面一般花可观的费用磨削和/或电抛光，以取得极小孔隙（0.4～1.0微米Ra）的光滑表面，旨在减少细菌附和提高清洁度。有一种可用的替换材料是挤压PVDF塑料管。虽然PVDF塑料管有其他缺点（参见第8•4节），但表面比大多数金属管光滑，所以无须抛光处理。

8•7•1•2贮水箱取向

立式取向是最常用的取向，其优点如下： 制造成本较低 死容积较少 喷球设计较简单 所需面积较少

高度的地方使用卧式贮水箱 8•7•1•3贮水箱隔离

微生物污染的地方，制药和非制药用水的通常做法是使用一只0.2微米疏水通气滤清器。 如使用热贮水箱，必须加热通气滤清器，旨在尽量减少水分冷凝。另一种方法是用0.2微米滤清空气或氮气包封水箱。若CO2吸收是个问题，或者最后产品氧化是个问题，则可采用氮气包封。

8•7•1•4贮水箱换新

一般标准是1～5箱换新率/时。

换新速率对使用外消毒或抛光设备的系统可能是重要的。

贮水在消毒条件，包括热水贮存或臭氧条件下，换新速率就不太重要。而换新速率在微生物生长，诸如冷贮水（4～10℃）条件下，可能也不太重要，但是，这必须有资料证实。 贮水箱要求有些换新速率，以防死区域。 8•7•1•5系统排水能力

蒸汽消毒系统必须完全排干，以保证彻底排掉冷凝液。

只要水不许滞止在系统中，绝不蒸汽消毒的系统就无须彻底排空。 为设备和有关管路排水创造条件，这就是GEP。 8•7•1•6死支管

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GEP是尽量减少或消除可能地方出现死支管。普通规范是小于6直径支管的死支管。这产于1976年建议的CFR212条例中所包括的“6D”规则。最近，工业专家已建议采用3D或小于3D准则。不过，因为本标准的支持者在探讨从管子外壁伸出的死支管末端的距离，所以新指南造成混乱。很明显，若将1/2“支管置于了”主管上，则管子中心线到管子外壁的距离已为3D。因此，即使零死支管阀，也不可能满足3D要求。

为了避免日后混乱，本指南建议死支管长应考虑从管子的外壁算起。关于最长允许死支管，我们建议避免采用经验法。

最后，不管死支管多长，水必须符合所需的质量。GEP要求尽量减少死支管长度，为了达此目的，需要提供很多优秀的仪器仪表和阀设计。

应该承认，若不经常冲洗或消毒，任何单路系统都会形成死支管。 8•7•1•7环路流速

通常做法是设计最小回流速为≥3DR/秒和湍流区大于2100雷诺数的循环回路。

短时间或者在不利于微生物生长，例如热、激冷或臭氧回流系统中允许回流速度小于3DR/秒。 要求最小回流速度，以保持环路处于正压的溢流条件。 雷诺数=Vd/v（V是：流速d：管径v:运动粘度）

雷诺数是表示流体流动类型的。Re>4000是湍流，Re<20RR是层流。湍流可防止细菌滋生。 8•8微生物的连续控制

工艺水系统一般使用微生物连续控制法和定期消毒。本章探讨连续控制微生物生条的方法。 8•8•1“热”系统

防止细菌生长的最有效、最可靠的方法是以高于细菌能存活的温度操作系统。若配水系统保持在热条件下，则可取消定期消毒。

80℃操作的系统有防止微生物生长的长期历史资料。新近，有些公司已在验证65℃温度条件下的水系统。以较低温度操作的优点包括节能、降低伤害风险和减少铁丹量。不该范围的较高处工作的系统，防止微生物污染的安全系数也较大。80℃下温度的效果必须逐例用试验数据验证。

必须指出，上述温度范围不毁灭内毒素。正如第六章所述，在内毒素是个问题的地方，设计的自理系统必须能消除内毒素。 8•8•2“冷”系统

使用术语“冷”的意思是：系统保持在足够低的温度，旨在禁止微生物生长。若低温证明有效，那么，该种系统运行的能耗费较高。总之，“冷”系统运转温度为4℃～10℃。微生物

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生长率在15℃以下大大减少。特殊温度的效果和任何特殊系统的有关消毒频率，都必须逐例由统计分析确定。 8•8•3“环境”系统

任何制药用水系统的循环温度，或者由所需的微生物技术规范，或者由所需的使用温度确定。采用臭氧和/或热水消毒的“环境”温度纯化水系统在整个制药工业中是常用系统，并且一般导致较低的寿命循环费，以及与“热”或“冷”系统相比降低能耗。不过，如不提高系统消毒等级，贮水箱和配水落石出循路缺乏温度控制会导致系统内形成生物薄膜，从而会偶尔、不可预见地招致水不符合微生物技术规范，并迫使非计划关闭供水系统。 8•8•4臭氧

臭氧已证明对控制微生物非常有效。臭氧是一种强氧化剂，与有机体起化学反应，然后将其消灭。有机体破坏产生有机化合物，并可进一步被臭氧衰变，最后变成二氧化碳。臭氧是氯气氧化剂功效的两倍，并且必须继续投放臭氧才能保持浓度。

在任何制药用水系统和其他绝大多数应用中，使用点水预计完全无臭氧。消除臭氧一般用紫外线。254毫微米紫外线将臭氧转成氧气。通常计划是将贮水箱里的臭氧浓度保持在0.2ppm与0.1ppm之间，并在配水循路开始时用紫外线消除臭氧。为了消毒环路本身，不用时可切断紫外线，而臭氧将通过环路循环。毁灭臭氧所需的紫外线用量一般是控制微生物所需量的2～3倍。为了验证使用点确无臭氧，应当进行试验。 8•8•5紫外线

紫外线已证明能减少贮/配水系统中的微生物的数目。紫外线以波长200～300毫微米杀菌，并且落在可见光谱下面。紫外线不激活导致减少细菌的DNA。紫外线不是一种常提及的消毒装置。其效果将取决于紫外线作用的水质量、紫外线强度、水的流动速率、接触时间和存在的细菌种类。 8•8•6滤清

细菌和内毒素与其他微粒物质可采用滤清法一起清除。滤清介质既可是微滤（2～0.07微米），也可是超滤（0.1～0.005微米）水垢。必须保持滤清器的完整性。 8•8•6•1微滤器

微滤器包括深过滤筒、百褶滤清器和横流滤清薄膜。微滤器能滤掉100微米至0.1微米的颗粒。深/百褶滤清器允许水流过与水流方向（死端滤清器）垂直的纤维壁。此时颗粒截面在滤清器的外壁直或者截面在滤清壁（深滤清器）中。滤清器将吸满颗粒，然后用新滤清器更换。 8•8•6•2超滤器

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可用超滤器滤掉水源中的有机物和细菌以及病毒和致热质。滤清器一般能滤掉0.1微米至0.01微米的微粒。横流超滤迫使水平行流入滤清介质，此时，太大的不能流过滤清薄膜的颗粒从系统中在排放的浓水流（一般占供水流量的5～10%）中排出。这允许滤清器自动清洗，从而无须经常更换滤清薄膜。在有些情况下，这种滤清方法可当作贮水箱下游的“维修”工序作用。

总之，任何纯化水系统都不过建议在贮水箱下游采用该滤清法。这是细菌在滤清器上游侧繁育的“生长”地，而最终在下游侧发现，即使介质的微孔尺寸在理论上可小于细菌尺寸，另一个问题是营养素在滤清器介质上积聚的潜力问题，事实上，这可增加微生物生长的机会。不过有时在水系统中使用循环泵下游的滤清器。关于用处理链取得贮水箱上游的期望水质量，必须进行系统设计。不要依赖贮水箱下游的滤清器去纯化水。 8•8•7循环

大部分新的水系统都在使用循环配水回路。循环的主要目的是减少微生物生长或微生物附着在系统表面的机会。虽然一般不同意采用机械设备，但认为湍流水流的剪切力能防止营养素集中和细菌附着在表面上。为此，所需的流速一般认为应大于3英寸/秒或者大于2100雷诺数。只要保持系统中正压，如果不有害地影响系统，用水高峰期可短时间降低流速。循环也用来保持整个系统热/冷分系统的正确温度。

研究已证明：清除生物薄膜所需的流速高于水系统的实际速度（15英尺/秒以上）。不过，高流速（≥15英尺/秒）组合抗微生物剂，诸如臭氧或氯气可长时间有效地清除物膜。 若管接头长度，则可保持死端的短管接头的滞流条件。该长度随着管接头管径变化，并随主管管径变到较小程度。最大死支管经验法则是6R支管。“经验法则”难于取得小支管大主管，从而可导致大支管中不可接受的长死支管。不是普遍应用“经验法则”，重要的是承认死支管是个问题的区域，从而采取适当措施在原设计中防止，或者在无法避免时补充特殊措施说明。考虑的一些因素包括工作温度、主管中的流速和使用频率（若死支管是一个使用点）。

8•9定期灭菌/消毒

贮/配水系统通常需要定期消毒。根据监测系统的微生物质量，应正式规定消毒所需的频率。也可根据定期试验期间达到“作用”进行消毒。下面探计各种定期消毒方法。 8•9•1化学消毒

可用各种化学制剂或组合化学制剂定期消毒贮/配水系统。100ppm数量级氯溶液杀死有机体非常有效，但是，由于与不锈钢有关的腐蚀问题，所以在配水系统中不常用。浓度为5%的过

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氧化氢是又一种更实用的溶液。一般浓度为1%或1%以下的过酸也可使用。市场上可买到各种不同的混合消毒液和其他化学剂进行消毒。

消毒剂清除的验证工作很重要。一般用市场上购买的指示仪（试验带或试验棒）指示漂洗水水量何时足够。然后需对漂洗水分析，旨在验证确定无有害化学制剂后再将系统投入使用。 8•9•2臭氧

或者定期或者连续用臭氧进行消毒。贮水箱一般连续用臭氧消毒，然后配水回路或各使用点前采用紫外线清除臭氧。只要切断紫外线，就能定期消毒配水系统，必要时，提高臭氧浓度，而允许水通过配水回路循环。定期消毒，尤其必须清除生物膜时，可以使用高达1ppm浓度的臭氧。 8•9•3加热

发现加热定期消毒水系统非常可靠、有效。消毒的频率将随下列许多因素而变化： 系统结构 配水系统尺寸 系统组件

系统中处理水的容量

使用处理水（换新量）的频率 循环处理水的温度

每个配水系统都必须研究自己的微生物轮廓，并且必须研究消毒循环和频率，以适合该系统。 最简单的消毒方法是将配水系统里的循环处理水加热到80℃±3℃，然后按确认的时间保温。采用本加热消毒法已证明非常有效，如果设计正确，也很经济实用。履行本循环消毒所需的控制器，既可手动也可自动。

由于在纯化水系统中发现了细菌，所以有效杀死微生物无须用蒸汽。配水管路蒸汽消毒需用另外的通气和放水阀，并且所需的额定压力大于其他方法所需的压力。贮水箱由于自己的特性更容易用蒸汽消毒，本方法虽然不需要，但是，是常用的方法。

热系统本来就连续消毒。因此，是否需要消毒，这取决于微生物测试结果，或者系统切断管路时间延长了，环路中的温度降到确认温度范围之下。

保守的初始消毒频率应给予“冷”系统，但取决于处理水的技术规范。采用微生物测试确定工作特性后，即能决定定期消毒频率。 8•9•4初次消毒（环境系统）

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蒸汽消毒有成功的历史，并且也许是最可靠的消毒方法。不过，纯化水或WFI系统中，无须采用蒸汽消毒。建议下列方法可作为环境系统热水消毒的一种方法。

一旦纯化（SS系统），系统应用高温（80℃±5℃）处理水冲洗，并打开所用阀冲洗使用点。系统容量两倍（导电读数）或漂洗水试验表明不需要检测出钝化化学剂。这就是系统的初次消毒。

一旦决定经USP化学试验获得处理水质量的化学特性，然后应在每个组件、使用点和贮水箱后取微生物试样。初次抽样应显示：不管在那点抽样，配水系统者看不到细菌污染。一旦实现这个目标，系统应降至操作温度，并使其稳定。 8•10灭菌/消毒的系统设计

下面几节强调与消毒有关系的贮/配水系统设计的特别方面。 8•10•1建造材料

使用的消毒方法必须适合系统的材料。贮水箱和管路使用最广泛的材料是300号不锈钢（一般是316L）。本选择最有伸缩性，而与消毒方法无关。在实际无的不锈钢系统中，可采用加热、紫外线或臭氧进行消毒。为了避免对不锈钢配水系统的腐蚀影响，必须仔细的掌握有关浓度、PH值和温度进行化学消毒。

配水管使用的其他材料是PVDF。PVDF塑料易受紫外线破坏。为了补偿这个问题，通常在PVDF系统中使用紧接紫外线的不锈钢管。PVDF塑料管的极限温度约为140℃，这足以进行加热消毒或灭菌。

在不锈钢系统中，使用的密封垫必须审查，是否适于消毒方法。使用广泛的密封垫材料是PTFE或EPDM。这两种材料都有良好的热性能，并且耐热、抗臭氧和化学消毒剂极好。其他密封垫材料必须仔细审查，是否适于消毒方法，并保证不将物质渗漏入水中。

关键是认可建造材料“不反应、不掺和或不吸收，以便改变正式或其他制订要求外药品的安全、本性、强度、质量或纯度”（21CFR211.65）。当选择满足本要求的材料时，必须考虑消毒方法。

8•10•2贮水箱系统

贮水箱占系统中的一个地方。因为该地方表面面积大、流速低、需通气和顶空间中可能有“冷点”，所以认为微生物污染风险大。

水箱大小一般根据经济考虑，并结合预处理链尺寸。从细菌观点看，宁原使用较小的水箱，因为这种水箱水的换新率较高，从而减小微生物生长的可能性。另外，还减少表面面积，并且如果用臭氧消毒，臭氧就更容易渗入水。

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回路中可用喷球湿润贮水箱的顶头空间。喷球的用途是保持水箱项部温度与加热系统中的水温相同，并避免交替湿/干表面，这会促进不锈钢腐蚀和使微生物生长。顶头上的接头（释放装置、仪表接头等）应保持尽可能紧靠顶头，旨在简化喷球设计，并取得喷射作用的利益。例外情况是通气滤清器，应远离贮水箱拆卸，以避免直接接触水喷射，因为这会堵塞通气滤清器。若浸管或仪器从顶头向下伸出，则需用多喷球避免喷射图形中产生“阴影” 水箱必须排气，以便注水，而通气滤清器应用在通气口，以避免气载微料和微生物污染。为了避免滤清冷凝问题和微生物繁殖/生长的潜在后果，特使用疏水通气滤清器和/或该滤清器蒸汽套或电跟踪装置一起保持超过箱温的温度。

为了帮助避免微生物生长和避免吸改水中保护气体引起导电率变化，可在顶头空间上使用氯气防护。这消除外部空气从通气滤清器进入水箱。必须指出：给贮水箱增添保护气体应适当滤清，以避免有害污染。

表8－5贮/配水系统中微生物控制的替换系统设计比较 微生物控制方法 臭氧消毒箱的环境系统，配水管路中定期臭低 氧消毒

定期热水消毒（注2）环境系统

定期热水消毒的连续

低

低

除非处理需用冷水，否则，运行费高

好

低

好

安装费

运行费

相对效果/可靠性

中

“冷”系统（4～10℃） 多使用点冷却器连续“热”系统（65～80℃）

注1：所用系统者是循环系统。 注2：运行费和效果将随消毒频率而提高

高

较好

中 最好

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国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(九)之仪表和控制器 9、仪表和控制器 9•1引言

制药用水系统中经常用仪表和控制器： 控制设备和组件操作 监测和记录关键设备的性能 监测和记录制药用水质量

对定义临界/非临界参数的概念和管理原理，应用讨论，因为这涉及到仪表和控制器。本定义可概括为：

“所有仪表和控制装置都要按照GEP进行调试。临界性仪表和控制装置应调试和确认。” 关于使用在线仪表，尚无管理要求。监测方案可包括在线仪表、操作文件和试验室分析。 如果用在线仪表测量或记录临界参数，可设置作用和报警。另外，还探讨发出“测试信号”的方法。

自动化对制药用水系统的成本和性能有很大影响。仪表和所有装置控制都没有单个最佳标准。已知系统的最佳标准是平衡改进过程控制的利益，改进的文件和对照采购、安装、验证和维修仪表和控制装置费较低的劳务费。在许多情况下，制药用水的自动化标准应符合支持生产过程所使用的标准。 9•2原理

a）为了达到GMP规范，制药厂必须用文件资料说明制药用水系统受控制，并始终如一地生产/输送质量合格的水。

b）虽然许多质量属性都能用在线仪表连续监测，但是，在线监测制药用水质量仍无制药或调整要求。监测方案一般包括在线仪表、操作参数的说明资料和水样的试验室分析。 c）仪表和控制装置都是具有临界性的，并且用来测量、监视、控制或记录重要工艺参数时必须进行确认。临界参数系指影响成品水质量的工艺参数。

例如：成品水水温可认为对微生物控制具有临界性。在这种情况下，温度控制器（例如：传感器和报警器）认为是重要仪器。不过，不必把加热介质（例如：蒸汽）的温度认为是临界参数。

文件应清楚载明哪些仪表具有临界性，而哪些仪表不具临界性。对现场装置，按此判定非临界仪表也是可行的。

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d）所有仪表和控制装置，都应按照GEP进行设计、安装、核准和维修。凡临界性仪表的控制装置，都需要进行确认。

e）系统文件中应记录的项目包括维修步骤和维修工作、抽样和分析步骤、报告结果和试验室数据倾向分析。起动期间的监测程序一般规定维修频率以及工艺变量的报警和作用范围。 9•3仪表一般要求 9•3•1仪表选择和安装

a）应为整个工艺范围的精确性可靠性选择仪表。 b）选择和安装仪表应能减少污染的可能性。

水接触表面应用符合接触水的材料制造。配水系统安装的仪表一般规定建造材料和表面光洁度（见第八章）。

直接接触严格微生物的水的传感器应是消毒结构。非消毒仪表一般用在供水和预处理系统。

仪表可直接安装在水系统或可或不可回流到主系统的侧水流中。 应避免死支管

c）可能时，仪表应按下列方法安装：避免暴露在苛刻处理条件下，诸如PH和温度极限。例如监测从去离子器流出的污水使用的在线传感器应按下列方法设置：避免暴露在再生化学制剂下。

若仪表不适于钝化剂、消毒剂或消毒温度，则安装的仪表应易于拆卸或旁通。这种仪表需要切断管路消毒。

d）为了保证操作无误，仪表应按照生产厂的要求进行安装。例如：流量计应安装在正确取向和直流管正确的上游和下游。必须说明过程和环境条件对仪表精度和可靠性的影响 e）导电传感器对气泡或蒸汽泡特别敏感。必须指出：气泡和蒸汽泡出现在湍流、气蚀或急骤蒸发的地方。所以，应避免这种地方。

f）应考虑维修操作步骤，但是，改进控制响应通常更重要。不良的响应时间可以是装置不良更换的结果，并且在多数情况下，只要把装置靠测量点安装，即能取得改进。 9•3•2仪表校准

a）临界性仪表校准应遵循正常计划，以证明其性能始终合格。非临界性仪表可按使用中认为适合的次数进行校准。

b）校准应遵循认可的步骤，而校准结果应用文件记录。控制环路中的每个组件都应单独校准或者可整体校准环路。所有校准都应按合格标准跟踪（例如：NIST）

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c）卖方提供人核准合格证应注明相应的仪表编号。应说明装运和安装对卖方校准的影响。 9•3•3仪表型号 9•9•3•1导电率

a）虽然属非离子特性，但导电率仍是测定水的总离子质量的一种重要工具，因而对许多高纯化水系统来说是一个临界参数。纯化水和WFI的导电极限在USP中有详细说明。

b）经常用在线导电仪监控多种纯化设备的性能，并连续监测制药用水的质量。亦可用在线导电仪作最后质保试验。因此，就不必对水样作定期试验室分析。

c）温度对导电率测量有很大影响。为了消除温度依赖，多数仪表，包括电电率探头和一种或多种算法温度传感器都将实际校正到时标准温度。不过，由温度补偿算法本身不精确，所以补偿导电率测量不适于USP纯化水和WFI的重要质保试验。当使用在线导电仪作USP纯化水和WFI最后质保试验时，必须按USP要求测取非补偿导电值和水温。过程控制和监控严格使用的补偿导电值不受USP要求的支配。

d）为了能正常工作，导电传感器的安装方式必须能使水不断流过传感器，这样，气泡或固体颗粒就无法在电极里变成截留物质。气泡将导致预导电读数低于预期值，而固体颗粒会影响各个方向的导电性。所以，必须先冷凝清洁蒸汽，然后再测取导电率。

e）右整个制药水系统中，都可用导电仪监控纯化过程或监测制药用水的质量。下面是几个例子：

供水监测能发现影响预处理设备运行的季节的或未预见的质量变化

RO渗流的溢流监控可以对损失百分率进行计算并跟踪其趋势。损失百分率变化可能是膜损坏、锈垢、污垢、密封损坏、PH值不合适、供水压力不足或是回收率太高的一个信号。 去离子剂溢流或在床监测发现或预计树脂耗量，并允许自动起动再生循环。

制药用水的导电率可在最后处理工序后进行监测，以便在输入贮水箱前验证验收质量。此外，导电仪经常安装在最后使用点下游配水环路的回水管里。当流入水箱的水质量超过验收范围时，许多系统都有自动导流排水或再循环回流纯化设备的装置。 9•9•3•2总有机碳（TOC）

a）总有机碳（TOC）是碳以有机化合物的形式溶解在水里的一种数值。因而是测量制药用水系统中的有机杂质混合含量的一种重要手段。USP纯化水和WFI500ppb的标称极限TOC试验是USP所要求的试验。

b）TOC仪是比较高级的分析仪。USP提供怎样确认仪表和怎样解释仪表数据的指南。

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c）除了“连续”监测设备性能和制药用水质量外，在线TOC仪还可用来作最后质保测试，因此，无须作试验室定期分析。当用来作USP纯化水和WFI的主要质保试验时，仪表精度、系统适用性、试验方法和核准步骤必须符合USP要求。过程控制和监测严格使用的仪表不受USP要求的支配。

d）TOC常常在制药用水系统中若干个位置上监测。下面举几个例子：

供水监测能发现影响预处理设备运行或树脂或膜污垢可能性的季节或未预见的质量变化。 监测碳滤清器、有机清除器、RO装置和紫外线下游的TOC能验证设备正确运行，并对床消耗、损害的膜或需要更换灯作出预警。

制药用水的TOC含量可在最后处理工序后监测，旨在验证水的质量是否合格，然后再输入贮水箱。此外，TOC仪表经常安装在最后使用点下游的配水环路的回路管里。水的质量超过验收范围时，许多系统都有自动系统排水或再循环回流纯化设备的装置。

e）使用TOC分析仪指示内毒素污染意义重大。当这种污染导致更高的TOC含量时，对TOC含量就没有量关系了。TOC结果不能代替微生物或内毒素试验。 9•3•3•3PH

a）PH测定对高导电水是比较简单的。采用PH指示器或者采用试验室、现场或在线PH仪表，一般都能测取可靠的结果。

b）在许多制药用水中，由于低导电性，所以难于精确测取PH值。低导电水对PH变动很敏感，其原因是从空气，样品容器和试验仪器中传入污染物质以及与测量低离子强度溶液有关的仪器困难。

c）在线PH测量和控制的一般位置包括：

乙酸纤维RO膜的上游，这地方要注入酸，以便减小膜的水解作用。 脱气器的上游，这地方要注入酸，以增进CO2的脱除。

d）当纯化水和WFI的PH值极限值在USP中不再作具体规定时，在线PH仪表就很少用于制药用水工艺控制或最后质保试验，其理由如下：

因为PH值变化反映水质量的对数变化，所以导电率是全部离子质量的一个更敏感的测量单位。

PH传感器的标准电极包括可经过该标准电极漏入水中测取的缓冲溶液。为了防止制药水系统污染，PH传感器安装在流动排放的侧水流里。通过PH仪表的水流速率必须控制，并保持恒速，以达到重复结果。

PH仪表要求用标准的缓冲液经常（有些情况下每天）核准。

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9•3•3•4臭氧

a）在使用臭氧控制微生物的贮/配水系统中，应监测溶解的臭氧含量。臭氧含量在试验室可用几种湿化学法，或者连续用在线分析仪定期分析确定。在线分析仪比较便宜，且易于维修，但要按试验室方法作定期核准。

b）为了系统有效、安全运行，应在下列部位监测臭氧含量： 在控制臭氧发生器作业的贮水箱排水口 在用水前保证破坏臭氧的紫外线下游

在消毒时，保证正确保持臭氧含量的环路回水管里

c）因为氧化还原潜力（ORP）分析仪是非专用、不能分辩其他氧化剂的臭氧，所经控制制药水系统里的臭氧含量不应使用ORP分析仪。 9•3•3•5流量

供水和制药水系统的预处理区段可使用各种流量计，包括磁流计、质量流量计、涡流计和起声波计。所有仪表都应按照生产厂说明进行安装，以便保证正确操作。

水流速率（或速度）可帮助减少微生物生长，并保持热或冷系统的温度。水流速率一般在起动进验证，但不连续监测。水流速率可以变化，并可监测，以供参考。 9•3•3•6温度

温度经常在各部位监测和/或控制，以保证设备最佳运行和/或控制微生物。如果水温度超过许可范围，则可使用温度联锁装置，以防损坏薄膜、树脂或设备。

在控制温度或使用热消毒的配水系统中，温度认为是至关重要的，它能保证系统正确运行或有效消毒。 9•3•3•7压力

水压可在纯化过程中监测和控制，以保证设备最佳运行。通过滤清器监测压差，以指示何时需要更换清洗装置或零件。通过树脂床测取压差，可用于发现树脂污垢和流量分配不佳。监测RO进给、段向、渗透和蒸汽压力，可提供膜污垢和锈垢预警。如果使用点要求最低压力，那么，配水系统背压控制是至关重要的。

一般认为压力不是临界参数，不过，系统应始终保持正压。压力一般可监测，但仅供参考。 9•3•3•8水位

各种水位测量仪都用在供水和制药水系统的预处理部分，包括简易浮动开关、超声波传感、电容传感器和压差传感器。水箱管接头必须尽量缩短，以尽量减少死支管。因为这种压差传

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感器需要给水箱注水验证是否正确作业，所以核准很费时间。组合阀式水箱管咀可尽量减少死支管，并且允许在水箱使用时进行核准。

水箱水位可监测，以控制水箱供水，并控制和保护下游泵。

在有些情况下，一般并不认为水位是一个临界参数，但可监测作为参考。在这种情况下，一般不验证水位。 9•4设计条件和工作范围

控制系统可辨别设计条件与工作范围之间的差别和该差别对验证和设施运行的影响。其标准定义为：

设计条件：系统指设计师使用的控制变量的规定范围或精变，以决定工程系统的性能要求。 允许工作范围：系指能生产合格成品水的经验证的临界参数的范围。

正常工作范围：系指正常作业时，可选择为参数期望合格值的范围。该范围必须在允许工作范围内。

a）当希望设施满足全部规定的设计条件时，从CGMP观点看，水系统是否适合运行要求，这取决于允许工作范围内的工作情况。

b）正常工作范围不得超过成品水的允许工作范围。设计条件选择应反映GEP。

c）最好是与正常工作范围一起作用报警和作用点的概念。达到时作用水位前，报警水位都是按照正常工作经验，并用来进行调查或采取纠正措施。作用水位定义为必须采取一些纠正措施的水位，以防危害水的质量。 9•5仪表峰值信号

“峰值信号”可在测取某些参数中碰到。测量偏移也许是因测量技术或传感器问题所致，并不代表实际参数值。如果一个峰值信号出现在一个具有明显的实际或时滞的系统中，则由峰值信号示出参数快速变化实际上是不可能的，所以可看作仪表的峰值信号。在其他情况下，即使偏移幅度可能超过作用水位，也可根据峰值信号的频率和持续时间决定把此信号看作报警水位偏离。

确定和处理峰值信号的方法应根据具体的水系统与QA部门一起制订。 9•6控制装置 9•6•1自动化水平

选用制药水系统控制策略时，应考虑供水质量和可靠性、纯化和/或配水系统的复杂性、劳力成本、人员技能水平和生产率以及技术资料和报告要求。控制方案包括：

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a）手控式本地仪表：采用本方案时，可组合使用仪表、定期取样和目视检查监测主要工艺参数。数据采用手工收集和记录，因此，分析和趋势能力受到。若主要参数偏差超过容许范围，一般触发本地报警器，以减小水质量不合格的风险。令人满意的人工操作，需要很多人介入。这需要详细的操作工艺规程和重质量参数的资料。本方案安装费最低，但劳力非常密集，因此易发生人为误差。

b）半自动控制系统：本系统使用本地操作控制面板、继电器逻辑控制器、本地图表记录仪和打印机以及监控水系统的一些手动收集资料。本系统与手动系统比较，使用的劳力较少，但是，由于手动数据收集和控制收集过程所需的监测工作，使用的劳力仍密集。

c）自动控制系统：自动系统使用计算机（PLC或DCS）或者使用控制制药水系统的计算机。计算机系统使用合适的过程监控仪（导电探头、流量计等等）收集数据，并自动对系统作适当调整。由于水生成系统较高级，所以靠人工监控水系统较困难，并且很费人力。而自动化系统所需的操作工较少，但需要培训较高级的维修和技术支持人员。

d）全集成系统：本系统包括一个全自动系统和连接大楼或现场的其他计算机系统的一个广泛区域网络。全集成系统酌情处理现场中间监测、自动电子数据收集、集中报警监控和自动记录、响应和报告生成。

关于控制系统设计的补充资料，请参见优良自动生产规范（GAMP）指南和美国仪表协会（ISA）提供的各种指南。

不管选择何种等级的自动化，均应进行鉴定，以验证整个系统的运行状况，包括卖方供给的子系统。

9•6•2控制系统软件

软件/控制系统都可用来测量、监视、控制或记录临界工艺参数。在项目的开发、验证和维修阶段，都应使用规划和设计标准，尤其要使用有关操作接口、控制技术、报警处理和联锁处理。控制系统软件包括： a）固件、操作系统和应用软件：

这是用户可以或不可以使用的永久装入存储器的软件。当由控制系统执行的功能可分为临界性或非临界性功能时，要分离或隔离固伯、操作系统、应用软件和有关的硬件功能是不可能的。因此，如果认为控制系统的某些功能是临界性的，那么，则可认为上述全部软件是临界性的，并且应进行验证。 b）用户配置软件：

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用户配置软件的功能可定义为临界性的或非临界性的。临界性功能或模件需要强化文件编制，包括验证。有些情况下，要分离或隔离软件是不可能的，在这种情况下，若有些功能是非曲直临界性的，则必须验证所有软件。

所需的工艺控制类型，常常是所需软件类型的决定因素；而软件要求常常规定所选系统的类型。主要考虑是： I/O点的数量

所需的数学或统计函数

所需的报告特性（尤其是如果控制系统进一步并入高级系统）

是否需要先进的控制技术（例如：神经网络；模糊逻辑控制器；自适应增益；停滞时间补偿）

9•6•3控制硬件的操作接口

a）临界性软件需要强化文件编制，并应根据生命周期法进行设计和试验。

b）水系统、现场仪表和控制器要求，都影响选择控制硬件。而车间标准，或者特殊系统的大型安装基座可决定控制硬件的选择

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国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南——水和蒸汽系统(十)之调试和确认 10、调试和确认 10•1引言

调试和确认包括系统验证过程。在验证过程中，系统在设定程序下运行时投入使用，并且证明在各种情况下都能始终如一地生产出规定质量的水。尽管调试和确认在项目进度中一般是分开的，但实际上是一个连续的不间断的过程。

本指南不探讨调试和确认期间的特殊活动和活动过程。这在另个的ISPE基本指南“调试和确认”中讨论，而制药水系统可用作例子。下面列举主要概念摘要：

a）由于活动与涉及活动之间相互关系，所以在操作、工程、调试和验证人员之间进行最佳的联络、规划和协调，将能及时和费用低廉的完成项目。

b）系统的每个组件都应按图样和技术规范建造，并由合格人员检验、试验和形成文件。上述活动和支持文件的产生定义为工程质量管理规范（GEP）。

c）GEP建议所有系统和设备文件的最低标准。这包括设计、制作、卖方试验、建造、现场检验和调试。如果这些文件恰当地计划、编制和审定，就可成为确认的支持文件不可分割的一部分，从而避免重复，节省时间和费用

d）设计标准和文件要求应在设计阶段初期就明确规定，以保证明确的预期目的和相应的计划，并便于及时调试和验证。按照系统技术说明，应要求工程公司、卖方和承包商提供必要的文件，以避免因获得或产生这些文件而出现不必要的费用和延误。

e）建造期间，及时审查文件和定期“预演”能保证满足安装确认的要求。

f）调试是把系统从实际完工状态调为运行状态。这就是包括机械竣工、起动和移交的项目阶段。调试是在建造结束时、验证工作完成前对系统进行测试并形成文件的一种系统性方法。 g）调试文件的产生的执行，不应是为了符合管理要求，但是，调试试验和文件一般能满足安装确认和运行确认的许多要求。 10•2系统确认文件

GEP要求制定文件，以提供设计资料，并要求水系统按照设计运行。上述确认文件包括工程、安装、检验和试验。此文件对所有系统调试活动是通用的，其中部分文件概括如下： 阐述设计内容的系统说明 系统的示意图（管道和仪表图） 系统的书面技术要求 详细设计图

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卖主说明书和图纸 现场检查和试验报告 系统确认试验结果

由于水系统对制药生产有关键性影响，所以对这些文件的某些部分要作进一步重点说明。本指南主要部分包括水和蒸汽系统的特殊设计要求。汇编水系统有关资料时，应特别注意如下几点：

a）采用指明焊缝位置和编号、相对高度、管路斜度和排水点的系统等比例图，可强化图解文件编制。

b）系统技术规范应简述性能标准和设计参数；

c）现场检验和试验报告应包括清洁和钝化步骤和记录、焊接参数文件和检验报告、斜度验证和验证不存在“死支管”；

d）系统确认试验可遵循预先认可的说明确认试验要求的方案，也可不按此方案。但无论哪种情况，试验结果的报告都应与从系统设计和操作技术规范中得出的验收标准进行直接对比。 e）系统确认试验应包括验证全部自动功能、规定的温度控制、配水系统流速和初始水质的确定。

有关水系统确认的其它详细介绍，请见相关的ISPE基本指南－“调试和确认”。 10•3系统确认抽样程序

水系统的确认有其独特性，即确认中对其性能验证必须经过一段较长的时间，并根据使用量和初始供水质量的变化而定。因此，与制药水系统验证有关的抽样程序是独特而专业性的。 要求扩大抽样，以证实并确认整个系统将在规定的工作范围内运行，研究和评价系统操作/维修步骤以及验证生产/输送给使用点的水始终符合所需的质量技术规范和验收标准。这部分程序有时称为性能确认。

由于水对制药质量影响重大，所以抽样程序和结果评价通常应遵循预先认可的计划或方案，并有明确规定的验收标准。另外，还应包括处理规定参数和分析结果偏差的步骤。 抽样程序包括三个连续阶段，每个阶段都有特定目的和抽样计划，概述如下：一般而言，抽样程序的初始阶段，是在通过运行确认中的系统综合测试，示证了水系统已全部运行后才开始的。

只要分析结果合格，各阶段生成的水均可用于生产。在使用前决定需要多少数据资料时，应考虑预定用途和水质量的影响。 表10－1抽样程序

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阶段 1

主要目的

制定合适的操作范围制定和最后确定操作、清洁和维修步骤论证生产和输送所需质量的水

论证始终在确定的范围内运行论证始终生产和输送所需质量的水

论证延长性能保证评价和处理可能的季节变化

标准持续时间 2～4周

2 3

2～4周 1年

10•3•1第一阶段

本阶段的目的是确定合适的操作范围，并给制定清洁/消毒步骤/频次提供资料。抽样应在处理过程每一工序后和从每一使用点进行。此外，应试验和验证水系统供水是否符合有关“饮用水”规程。高纯化水系统检验的FDA指南建议2至4周中每日抽样，但承认可接受其他抽样程序。

在作业抽样计划时，应考虑系统配置、维修周期、怎样抽水使用和每个抽样点上化学和微生物属性的预计的或可能的变化。处理时，化学试验专门用于每个工序，而每个组件间的微生物试验，对于确定微生物负荷和组件处理此负荷的能力是十分重要的。

本阶段结束时，应制定和批准系统操作和维修的SOP，下一阶段暂时继续使用。应审查系统台帐记录、临界参数文件（例如：导电率和TOC资料、消毒资料等）和临界报警或作用水位响应，以验证有关工序的就位。此外，此时应制定据以调查已确认的试验失败的方法。其目的是评估试验失败是否是局部性的（即：与专门出入品隔离的）还是系统性的，并确定如何处理不同类型的失败。 10•3•2第二阶段

第二阶段的目的是论证系统始终在预定的工作范围内运行，并在按照SOP运行时输送所需质量的水。FDA指南建议抽样计划和持续时间应与第一阶段相同。在第一和第二阶段，应从每个使用点抽取多个样品。抽样方法对用水方式应具有代表性。例如：如果水是直接和立即使用的，抽样就不应涉及长时间的初步纯化。若水经连接管使用，则应从水管中取样。 建议每个使用点每周至少抽样一次。若使用这种方法，可发现局部污染。（必须指出：对很少使用的使用点进行过于频繁的抽样，可掩盖由人工纯化引起的初期局部微生物生长。）第二阶段允许采集充分的数据，以便确定微生物报警和作用极限（参见第10•4节）。 10•3•3第二阶段

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第三阶段旨在论证：不管供水可能出现季节变化，当系统运行较长一段时间（一般一年）时，都能生产和输送规定质量的水，取样位置、频率和试验要求都要根据确定的步骤。若是WFI系统，FDA指南建议每天最少从一个使用点抽样，而每周要试验各个使用点。本阶段结束（即：试验一整年后）时，验证工作即告结束。多数情况下，不断进行的监测将建立连续的水质记录。

10•4验收标准

水的验收标准取决于用途。若使用纯化水和WFI，美国药典（USP）清楚地阐述了化学验收标准。可以预期，在规定设计参数范围内运行的精心设计的水系统，将能稳定地达到上述标准。因此，必须调查第一和第二阶段化学分析中的失败、纠正失败的原因（除非明显属于抽样上的错误或实验错误外，延长抽样阶段，以重新确定性能的一致性。

微生物质量不是由USP规定的，而是由用户根据水的用途确定的。USP在“一般资料”一章中对不同的水的确提出了极限的建议。即：WFI为10CFU/100ml，纯化水为100CFU/ml。尽管根据系统设计和用途允许有一定灵活性，但此极限仍可作为系统确认的初始验收标准使用。重新抽样合格后出现的一次偏差并不构成一次失败，这是允许的。此外，由于WFI生产和配水系统图有的抑菌特性，可以预期，大部分样品应远低于初始验收标准。因此，对于WFI，审慎的做法是制订样品平均验收标准，而该标准应低于对单一一个样品的极限。对失败原因的调查可与化学分析的失败调查一样。

在第一和第二阶段，可确定系统的正常微生物极限。然后，可把验收标准转换成报警和作用极限，供第三阶段及以后使用。此时要考虑重复出现偏离限额的偏差以及微生物数目的逐步增加。 10•5确认报告

应汇编确认资料，并将结论写入综合报告。确认资料应由水系统操作和质保负责人审查和认可。在确认抽样计划期间应编写一份阶段性报告，并经认可，如同在生产活动中用水时的做法一样。综合报告应在第二阶段结束时编写，在整个第三阶段定期提供更新材料，以及在第三阶段结束时公布主要更新材料。 10•6变更的控制和再确认

系统变更时必须就变更对整个系统的潜在影响进行评估。在评价基础上决定应采取的措施。这可能涉及广泛的再确认、局部增加抽样频次，或纳入日常监测计划

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