２０９０ ・临床肺科杂志２０１３年１１月 第１８卷第１１期 综 述・ 非小细胞肺癌早期诊断分子标记物的研究进展 李刚 罗勇 肺癌是世界各国常见的恶性肿瘤，死亡率在所有肿瘤中 排第一位，对人类构成极大的威胁。而在我国，每年约有４０ 极有可能作为潜在的ＮＳＣＬＣ早期诊断的分子标记物。 二、ＤＮＡ 万例肺癌患者死亡¨Ｊ。而ＷＨＯ预测中国到２０２５年将每年 有超过一百万的新发肺癌患者 Ｊ。其中，非小细胞肺癌（ｎｏｎ— ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）占支气管肺癌的８０％，但７０％ ～８０％左右的患者在就诊时已经处于肿瘤晚期，因而失去了 有效治疗，尤其是根治的最佳时机。而导致ＮＳＣＬＣ治疗效果 差、高死亡率的原因，主要是不能早期发现和早期诊断。由此 可见，如何早期诊断肺癌是有效治疗甚至根治的关键所在。 近年来，随着科学技术的不断进步，各种辅助诊断的仪 器、设备日新月异，而各种影像学、内窥镜及分子标记物的研 究也在不断地进展，ＮＳＣＬＣ的早期诊断也取得了明显的进 步。虽然如此，但仍有研究显示低剂量螺旋ＣＴ发现非钙化 结节中实际为肿瘤的比率还不到２％ 。可见影像学技术等 在肺癌的早期发现和诊断中未能达到满意的效果，因而人们 将目光投向了ＮＳＣＬＣ早期诊断的分子标记物，希望能从中找 到一个敏感度和特异度都很高的分子标记物，但很遗憾，至今 仍未能如愿。因此本文就ＮＳＣＬＣ分子标记物的研究进展作 一综述。 ＮＳＣＬＣ的发病是由许多致病因素、许多基因参与的一个 复杂的多阶段的生化过程，国内外学者对分子标记物做了大 量的研究；在此，主要从以下几个方面展开。 一、染色体 在ＮＳＣＬＣ发生的早期，常可探测到等位基因丢失或杂合 性丢失，如１ ｑ、２ｑ、５ｑ２１、８ｑ、１３ｑ１４、３ｐ１４、９ｐ２１和１７ｐ１３等。 其中尤以染色体３ｐ区的等位基因研究相对较多，此区等位基 因的缺失被认为是ＮＳＣＬＣ发生过程中较为多见、且为较早期 的事件，其中３ｐ２１．１—２１．２、３ｐ１４．２、３ｐ２４—２６、３＃１．３和 ３ｐ１２—１３等已被证实是基因缺失的比较热点的区域，多项研 究已证实染色体３ｐ区存在５个抑癌基因，分别是ＲＡＲＩ３、 ＤＬＥＣ１、ＦＨＩＴＡ、ｈＭＬＨ１及ＲＡＳＳＦ１。宋海珠等 研究表明在 ７８例ＮＳＣＬＣ组织中上述５个基因中的４个（ＤＬＥＣ１、 ＲＡＳＳＦ１Ａ、ＲＡＲＩ３和ｈＭＬＨ１）的甲基化频率分别为４１．０３％、 ３９．７４％、３０．７７％和１６．６７％，而在正常组织中为３．８５％、 ７．６９％、８．９７％和５．１３％，其差异具有统计学意义，同时在肿 瘤组织中联合检测这４个基因的甲基化情况，其阳性率可为 ６９．２３％，而在正常组织中仅为１６．６７％（Ｐ＜０．００１）。由此可 见，３ｐ区抑癌基因的甲基化是ＮＳＣＬＣ发生的重要分子事件， ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—６６６３．２０１３．１１．０７１ 作者单位：２０２１５０上海，上海交通大学医学院附属新华医院崇明分 院呼吸内科 通讯作者：罗勇，Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｒ＿ｌｕｏｙｏｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ．ｃｎ 基因的突变或缺失常是导致肿瘤发生的重要原因之一， ＮＳＣＬＣ也不例外。多项研究表明约６０％的ＮＳＣＬＣ存在有 １）５３基因的突变；又如，真核生物翻译起始因子－ＳＡ（ｅｕｋａｒｙｏｔ— ｉｃ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ５Ａ，ＥＩＦ一５Ａ）家族中的一员：ＥＩＦ－５Ａ２，其所表 达的产物与ＥＩＦ一５Ａ表达的产物的同源性高达８２％。周传江 等 在ＮＳＣＬＣ组织中通过Ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ＰＣＲ法检测ＥＩＦ一５Ａ２的 表达，结果表明在ＮＳＣＬＣ组织中ＥＩＦ－５Ａ２的表达也较高，且 呈线性关系，而在正常组织中却无表达。这提示我们在 ＮＳＣＬＣ发生的早期，可通过对此基因或其表达产物的检测来 协助ＮＳＣＬＣ的早期诊断。 美国华盛顿大学基因研究所在１８８例肺腺癌体细胞的突 变中，发现并证实了２６个最常见的突变，包括了ＴＰ５３、 ＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＥＧＦＲ、ＬＲＰ１Ｂ等基因 。如我们对其通过大 样本的临床检测及验证，那么这些基因或其中某个基因极有 可能成为有助于ＮＳＣＬＣ早期诊断的分子标志物。 表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧ ＦＲ）基因，是近年来研究较热的ＮＳＣＬＣ突变基因之一，Ｌｙｎｃｈ 等 和Ｐａｅｚ等 首次报道了此基因的突变，为靶向治疗药物 的有效治疗奠定了理论基础。而之后世界各国研究者的研究 结果都已表明，ＥＧＦＲ基因的突变只发生在肿瘤组织中，尤其 在ＮＳＣＬＣ中，在正常组织中不存在此基因的突变。这提示我 们在早期ＮＳＣＬＣ中，通过对此基因本身或其表达产物进行检 测来帮助我们实现早期的诊断，从而达到早期治疗的目的。 凋亡抑制蛋白基因家族中的新成员：ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因，是近 年发现的，、在许多肿瘤组织中都有较高表达的基因。通过 ＲＴ—ＰＣＲ法检测肺癌组织ｓｕｒｖｉｖｉｎ ｍＲＮＡ的表达，阳性率在 ７０％～９６％ ’ 。使其极可能成为潜在的分子标记物，协助 早期诊断。 其他，如Ｋ—ＲＡＳ基因是原癌基因家族成员之一，此基因 的突变是ＲＡＳ家族中最常见的突变，比率高达９０％。在肺癌 患者同时又存在Ｋ—ＲＡＳ基因突变的病例中，将近有２０％的突 变发生在密码子１２上，并且认为与肺癌的癌前病变有关 。 循环ＤＮＡ的检测也是一个新的方向，但由于在多项研究中升 高水平并不一致，故仍需进一步的完善与验证。 三、ＲＮＡ 微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是近年来发现的一大类内源性非编 码单链小分子ＲＮＡｓ，多项研究已表明ｍｉＲＮＡ在细胞、组织或 个体水平上影响生物的生长和发育，并参与包括肿瘤在内的 多种疾病过程。Ｏｌｓｏｎ等 报道通过对ｍｉＲＮＡ的检测，有助 于肺癌早期的诊断、预后的判断及个性化的治疗。目前被发 现与ＮＳＣＬＣ相关的ｍｉＲＮＡ有很多，如：ｍｉＲＮＡ－２９ａ，ｍｉＲＮＡ— 临床肺科杂志２０１３年１１月 第１８卷第１１期 ２０９１ ２１．ｍｉＲＮＡ一１３３ｂ．ｍｉＲＮＡ一２０５，ｍｉＲＮＡ一２２３，ｍｉＲＮＡ一２０ａ等。Ｙｕ 现ＵＨＲＦ１在将近５０％的肺癌早期病例中均有表达。相信随 着研究的不断深入和发展，以上这些都有可能成为肺癌早期 诊断的蛋白分子标记物之一。 问题和展望 等 通过痰液的检测，发现一组ｍｉＲＮＡｓ可很好地区分肺腺 癌患者和正常人群，其敏感性为８０．６％，特异性为９１．７％。 赵明等＿ｌ 研究表明在ＮＳＣＬＣ中ｍｉＲＮＡ－２９ａ的表达与在正常 组织中的表达有明显的差异，表达诊断ＮＳＣＬＣ的ＲＯＣ曲线 Ａｚ为０．６６９，其９５％的可信区间为０．５６８—０．７７０，敏感度 为４９．１％，特异度为８５．５％；敏感度稍低，可能与在ＮＳＣＬＣ 组织中ｍｉＲＮＡ－２９ａ表达下调有关（浓度低导致检测结果偏 近年来，虽然有越来越多的ＮＳＣＬＣ相关的分子标志物不 断地被发现和证实，但由于每种分子标记物的敏感性与特异 性都或多或少达不到理想的标准，故仍需要进行更深更高的 大样本的研究来不断的发现新的分子标记物或证实、提高已 倚）。虽然敏感度尚低，但这仍给了我们一个早期诊断 有的分子标记物的诊断能力；而更深更高的研究又需要更高 ＮＳＣＬＣ的研究方向。 四、蛋白 上面提到ＮＳＣＬＣ的发生伴随着染色体、ＤＮＡ、ＲＮＡ等变 化，故必然会出现相应的蛋白的表达，在此大致分为二类进行 分析。 １．血清蛋白 血清蛋白标志物检测的特点是：高效、方便、快速、经济。 目前在肺癌研究中较常见、成熟的血清肿瘤相关抗原标志物 有ＣＥＡ、Ｃｙｆｒａ２１—１、ＣＡ１９－９、ＮＳＥ、ＴＰＡ、Ｃｈｒｏｍｏｇｒａｎｉｎｅ、ＣＡ１２５ 等，敏感度和特异度在５０％～９０％不等，但大部分肿瘤标志 物随肿瘤的进展其阳性检出率也不断地增高。 Ｇａｒａｃｉ等 通过对５３４例个体的外周血中的ＴＩＪＰ （ｔｕｍｏｕｒ ｌｉｂｅｒａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）的检测，发现在ＮＳＣＬＣ患者中的阳 性率为５３．１％，而在Ｉ期肺癌中检出率达７５％。Ｔａ＝ｏ等 在总结肺癌血清标志物研究的相关文献报道的数据时发现， ＴＬＰ作为Ｉ期肺癌的诊断标志物，其检出的敏感性为６６．７％， 特异性为８０％，而ＣＡ１９－９、Ｃｙｆｒａ２１—１、ＣＡ１２５及ＣＥＡ的敏感性 和特异性分别为３３．３％和１００％，１１．１％和１００％，１１．１和 １００％，０和１００％。可见ＴＬＰ的敏感性相对较高，且特异性 尚可，可为早期诊断提供一定的帮助。 关于诸如此类的研究还有很多，但是目前单个肿瘤标志 物敏感性普遍偏低，使其诊断价值大打折扣。为了提高诊断 的敏感性，多种分子标志物的联合检测已经成为一个新的研 究热点。例如：Ｋｏｈｎｏ Ｎ等 研究显示通过对ＣＥＡ，ＳＣＣ—Ａｇ 和ＮＳＥ三种标志物联合检测，使得肺癌诊断的敏感性提高到 ６５％。不难看出，用联合检测的方法来提高诊断的敏感性将 是ＮＳＣＬＣ早期诊断的又一个研究方向。 ２．组织蛋白 由于在ＮＳＣＬＣ的发生发展过程中伴随着一系列的基因 突变、融合或缺失，导致其相应的表达产物发生变化或诞生新 的表达产物。我们可以通过对这些表达产物的检测与分析， 寻找灵敏度与特异度都较高的表达产物以协助早期诊断。 近年来研究较热的凋亡抑制基因的表达产物：Ｓｕｒｖｉｖｉｎ和 Ｌｉｖｉｎ蛋白，也是值得我们关注的。张久荣等”副研究显示， Ｓｕｒｖｉｖｉｎ蛋白和Ｌｉｖｉｎ蛋白在ＮＳＣＬＣ表达的阳性率分别为 ９４％和８８％。而Ｈｉｒｏｍｉ Ｔａｎａｂｅ １９］等在３８例肺癌组织中，利 用ＲＴ－ＰＣＲ技术检测ｌｉｖｉｎ ｍＲＮＡ和ｓｕｒｖｉｖｉｎ ｍＲＮＡ的表达，发 现其阳性率分别为７６．３％和３６．８％，而在早期ＮＳＣＬＣ ｌｉｖｉｎ ｍＲＮＡ表达阳性率达７４．２％。这都提示Ｓｕｒｖｉｖｉｎ和Ｌｉｖｉｎ蛋 白可能成为潜在的ＮＳＣＬＣ早期诊断的检测指标。又如，Ｕｎｏ— ｋｉ Ｍ等 通过对３７８例肺癌手术标本进行免疫组化研究，发 更新的科学技术作为支持；还有一个现实问题是现有的研究 几乎都需要最新的技术与设备，即使当我们发现一种能可靠 诊断早期ＮＳＣＬＣ的分子标记物时，如何将其成本降低从而推 广普及，以更好的为患者服务，也是有待解决的问题。由于目 前单一分子标志物检测的敏感性、特异性较低，有关多种肿瘤 标志物的联合检测俨然已成了另一个研究方向，且目前已有 许多研究表明：联合检测可提高肿瘤的诊断率，但要做到较准 确的早期诊断，还有待进一步的研究。随着人类各项科学技 术的不断进步，我们有理由相信，在不久的将来，人类对早期 诊断ＮＳＣＬＣ的分子标记物的研究一定会取得更大的进步和 成就。 参考文献 ［１］Ｙａｎｇ Ｌ，Ｙａｎｇ Ｇ，Ｚｈｏｕ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｆｒｏｍ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｓｍｏｋｅｒｓ ａｎｄ ｎｏｎｓｍｏｋｅｍ：ａ ｎａｔｉｏｎａｌｌｙ ｒｅｐｒｅ— ｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ２２０，０００ ｍｅｎ ｉｎ Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１２５（９）：２１３６—２１４３． ［２］Ｐａｒｋｉｎ ＤＭ，Ｂｒａｙ Ｆ，Ｆｅｄａｙ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｏｂａｌ ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２００２ ［Ｊ］．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，２００５，５５（２）：７４—１０８． ［３］ Ｊｅｔｔ ＪＲ．Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｌｏｗ—ｄｏｓｅ ｓｐｉ— ｒａｌ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００５，１１（１３ Ｐｔ ２）：４９８８ｓ一４９９２ｓ． ［４］ 宋海珠，易俊，张有为，等．染色体３ｐ区抑癌基因在非小细胞肺 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达８７．５％，其次是分泌物，为７．９％。科室分布以重症监护病 房多见占２９．９％、呼吸科病房２１．７％。耐药性分析 Ｊ：２００５ ～院内，造成感染的爆发流行，该菌对抗生素的耐药性尤其是多 重耐药性，已成为全球医学界关注的公共卫生重要问题 ］。 ２００７年鲍曼氏不动杆菌对左旋氧氟沙星、头孢吡肟、头孢 他啶、阿米卡星、哌拉西彬唑巴坦敏感率在５０％～９０％之 间，对美洛培南、亚胺培南、头孢哌酮／舒巴坦敏感率均＞ 该菌的耐药趋势及引发的感染已经引起人们的高度关注。 、鲍曼氏不动杆菌的鸵 ９２．５％，而２０１０年敏感率下降，前者降至４８．５０％～６２．１％， 后者降４５％一５６．７％。２０１０年鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美 罗培南的耐药株明显增多，其耐药率由＜２３％上升到＞ ７０％［ 。 鲍曼氏不动杆菌的耐药机制可归为以下三种 Ｊ：１．能产 水解酶对抗抗菌药物，如产生多种对抗青霉素、头孢菌素和碳 青霉烯类的Ｂ一内酰胺水解酶。２．导致外膜通透性下降，外膜 蛋白缺失。该菌属外膜的通透性为大肠杆菌的１％一３％，这 三、鲍曼氏不动杆菌耐药发展趋势 多重耐药菌株，是指对常用的抗假单胞菌的抗生素（包 括：头孢菌素类、碳青霉烯类、抗假单孢的青霉素类、喹诺酮 类、氨基糖苷类、磺胺类、四环素类等７类）中的至少５类抗生 是大肠杆菌对各类抗菌药物耐药率低而该菌对各类抗菌药物 耐药率高的主要原因。３．通过细胞靶位的功能突变，改变青 霉素结合蛋白（ＰＢＰ）靶位影响与药物的亲和力，以至细菌的 耐药性能发生改变。同时，鲍曼不动杆菌还具有外排多种抗 菌药物的独特机制，其主动泵出系统主要由内、外膜蛋白及膜 融合蛋白三部分组成，通过主动药物外排泵系统，鲍曼不动杆 素耐药的菌株。而泛耐药株（ＰＤＲ）则是对上述７类抗生素全 耐药的菌株，它是ＭＤＲ中的特殊类型。鲍曼氏不动杆菌是人 类和动物皮肤、呼吸道、胃肠道常见的条件致病菌，是一种非 发酵革兰阴性杆菌。近年来在临床上随着广谱抗生素的大量 菌多重耐药性与能量得以提高，另外，鲍曼不动杆菌可介导特 异的耐药性，其耐药基因主要是由质粒或染色体介导，其天然 野生株染色体所携带针对不同具体抗生素的耐药基因。细菌 使用，其已成为重要的医院感染致病菌，其分离率上升仅次于 大肠埃希菌和铜绿假单胞菌，多次在北美、欧洲、亚洲、南美及 西太平洋岛等地区引发暴发流行。 与细菌的耐药机制有关的是，其产生多种水解酶是主要 的机制，对碳青霉烯类耐药的不动杆菌（ＣＲ—Ａｂ）往往对含舒 巴坦的制剂敏感。舒巴坦可以直接作用于细菌的青霉素结合 蛋白ＰＢＰ２，可以抑制细菌产生的多种Ｂ一内酰胺酶（ＴＥＭ１、 耐药性的进化能力与细菌染色体基因库大小有密切联系，介 导多重耐药性甚至是泛耐药性的形成，另外，抗菌药物的选择 使用与暴露时间也是耐药性进化的重要因素。 二、鲍曼氏不动杆菌ｆＩ缶床分布及耐药现状 陈超男等 对２００６—２０１０年鲍曼不动杆菌分布及耐药 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—６６６３．２０１３．１１．０７２ ＴＥＭ２、ＳＨＶ１等）和多数超广谱Ｂ－内酰胺酶（ＥＳＢＬｓ），与大多 数Ｂ．内酰胺类不同，它还以此应对多种细菌水解酶，从而具 有对不动杆菌的独特杀菌作用 。 作者单位：５３５０００广西钦州，钦州市第一人民医院 ［１１］Ｓｕｎｇ ＨＪ，Ｃｈｏ ｊＹ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｏｍｉｅｓ［Ｊ］．ＪＢＭＢ，２００８，４１（９）：６１５． ［１２］Ｏｌｓｏｎ Ｐ，Ｌｕ Ｊ，Ｚｈａｎｇ Ｈ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｍＲＮＡ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｈａｌｌｍａｒｋ ｃａｐａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，２００９，２３（１８）：２１５２—２１６５． ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｌｉｂｅｒａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００５，２０３ （１）：１—５． ［１７］Ｋｏｈｎｏ Ｎ，ＨｉｒａｓａｗａＹ，ＫｏｎｄｏＫ，ｅｔａ１．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆＣＡＭ １２３－６ ａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｄｅｎｏｃａｒｅｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔ Ｐｒｅｖ，１９９７，２１（５）： １２４—１２８． ［１３］Ｙｕ Ｌ，Ｔｏｄｄ ＮＷ，Ｘｉｎｇ Ｌ，ｅｔ １ａ．Ｅａｒｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉ— ｎｏｍａ ｉｎ ｓｐｕｔｕｍ ｂｙ ａ ｐａｎｅｌ ｏｆ ｍｉｃｍＲＮＡ ｍａｒｋｅｒｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃ— ｅｒ，２０１０，１２７（１２）：２８７０—２８７８． ［１８］张久荣，李田，陈石．Ｓｕｒｖｉｖｉｎ和Ｌｉｖｉｎ蛋白在非小细胞肺癌中 的表达及临床意义［Ｊ］．临床肺科杂志．２０１２，１７（１）：１０１— １０３． ［１４］赵明，沈小昆，展平，等．非小细胞肺癌的ｍｉＲＮＡ－２９ａ表达及 临床意义［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１２，１７（５）：４２８—４３２． ［１５］Ｇａｒａｃｉ Ｅ，Ｓｉｎｉｂａｌｄｉ Ｐ，Ｒａｓｉ Ｇ．Ａ ｎｅｗ ｔｕｍｏｕｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ｏｆ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｔｕｍｏｕｒ ｌｉｂｅｒａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ Ｉ１ＪＰ）一ａ ｐｏｓ— ［１９］Ｔａｎａｂｅ Ｈ，Ｙａ ｈａｓｈｉ Ａ，Ｔｓｕｊｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｕｒｖｉｖｉｎ ｍＲ— ＮＡ ａｎｄ ｌｉｖｉｎ ｍＲＮＡ ｉｎ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃ— ｅｒ，２００４，４６（３）：２９９—３０４． ｓｉｂｌｅ ｎｅｗ ｔｕｍｏｒ ｍａｒｋｅｒ［Ｊ］．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１９９６，１６（４Ｂ）： ２２５３—２２５５． ［２０］Ｕｎｏｋｉ Ｍ，Ｄａｉｇｏ Ｙ，Ｋｏｉｎｕｍａ Ｊ，ｅｔ １．ＵＨＲＦ１ａ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｏｆｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１０３（２）：２１７— ２２２． ［１６］Ｔａｒｒｏ Ｇ，Ｐｅｒｎａ Ａ，Ｅｓｐｏｓｉｔｏ Ｃ．Ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ［收稿日期：２０１３—０４—０１］
