第４Ｏ卷第７期 ２０１２年４月 广州化工 Ｖｏ１．４０ Ｎｏ．７ Ａｐｒｉｌ．２０１２ Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ 西酞普兰工业化生产的探索 俞灵军 ，陈志校 ，傅智盛 （１浙江大学高分子科学与工程学系，浙江杭州３１００２７； ２杭州先进实业科技有限公司，浙江杭州 ３１１４００） 摘 要：西酞普兰是一种已经上市多年的抗抑郁症药物，具有巨大的市场价值。本文在专利ＵＳ４９４３５９０报道的工艺基础上进 行改进，以４一［４一（二甲胺基）一ｌ一（４一氟苯基）一羟基丁基］一３一（羟甲基）一苯腈为起始原料，以甲苯为溶剂，以对甲苯磺酰氯 为酰化试剂，以２０％的碳酸钠水溶液为缚酸剂，于０℃反应制备西酞普兰。产品经提纯后，其纯度可达到９９．５％以上。该工艺的转 化率在９９％以上，具有工艺操作条件温和，原料价廉易得，三废排放少的优点，完全可以满足工业化生产的要求。 关键词：西酞普兰；酰化；闭环；工业化生产 中图分类号：０６２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１—９６７７（２０１２）０７—０１１２—０３ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｙｉａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ ＹＵ Ｌｉｎｇ—ｊｕｎ ，ＣＨＥＮ Ｚｈｉ—ｘｉａｏ ，Ｆ Ｚｈｉ—ｓｈｅｎｇ （１ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｊｉｎａｇ Ｈａｎｇｚｈｏｕ ３ １ ００２７； ２ Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｈａｒｃｒｏｓ Ｉｎｄｕｓｔｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈａｎｇｚｈｏｕ ３ １ １４００，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ ｗａｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｓａｆｅ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｗｈｉｃｈ ｅｘｉｓｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｒｋｅｔ ｆｏｒ ｍａｎｙ ｙｅａｒｓ ａｎｄ ｈａｄ ｇｒｅａｔ ｍａｒｋｅｔ ｖａｌｕｅ．Ｔｏ ｒｅａｌｉｚｅ ｔｈｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ，ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｗａｓ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｐａｔｅｎｔ ＵＳ４９４３５９０．Ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｗａｓ ４一（４一（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）一１一（４一ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙ１）一ｈｙｄｒｏｘｙ—ｂｕｔｙ１）一３一 （ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｅｙ１）一ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ｗａｓ ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ ａｔ ０℃．Ｔｏｌｕｅｎｅ ｓｕｌｏｆｃｈｌｏｒｉｄｅ ｗａｓ ｕｓｅｄ ａｓ ａｃｙｌａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ， ＨＣ１ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｙｌａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗａｓ ａｂｓｏｒｂｅｄ ｂｙ Ｎａ２ ＣＯ３ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（２０ ｗｔ一％）．Ｔｈｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｗａｓ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ９９％．ａｎｄ ｔｈｅ ｐｕｒｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｗａｓ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ９９．５％．Ｔｈｉｓ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｗａｓ ｖｅｒｙ ｅａｓｙ ｔｏ ｃａｒｒｙ ｏｕｔ，ｔｈｏｓｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｗｅｒｅ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｉｚｅｄ ａｎｄ ｃｈｅｅｐ，ａｎｄ ｌｏｗ ｐｏｌｌｕｔａｎｔ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ，ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｓａｔｉｓｔｙ ｔｈｅ ｎｅｅｄ ｏｆ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ；ａｃｙｌａｔｉｏｎ；ｃｌｏｓｅｄ ｌｏｏｐ；ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ 西酞普兰是一种已经上市多年的抗抑郁症药物，是一种选 择性的中枢活性血清素（５一羟基色胺）再摄取抑制剂，副作用 小，因此具有很好的抗抑郁活性。研究发现，它还对治疗痴呆 症、脑血管病有疗效－ 。多年来，－关于西酞普兰的合成路线国内 外报道得很多 Ｊ。 目前，工业生产上普遍使用的工艺是以５一氰基苯酞（１）为 原料先后与对氟苯基溴化镁和３一二甲氨基丙基氯化镁进行两 Ｎ ｒ Ｂ ｒａ、Ｍ ？“ Ｎ ——而 — ——面 一ＮｘＣＨ 次格氏反应，然后水解、闭环合成西酞普兰（其合成路线如图１ 所示） 。在该合成路线中，由５一氰二醇中间体４一［４一（二甲 胺基）一１一（４一氟苯基）一羟基丁基］一３一（羟甲基）一苯腈 （２）进一步制备西酞普兰（３）时，需要用无机酸（磷酸或硫酸）作 催化剂，进行高温脱水。这就导致合成过程中的副反应较多，尤 其是双键杂质含量较高，因此相对转化率较低，提纯较困难 Ｊ。 专利ＵＳ４９４３５９０报道了另一种合成方法：首先使用含强吸电子 基的酰氯与中间体（２）中的一个羟基形成极易离去的磺酸酯基， 然后再闭环得到西酞普兰（３）。该法反应条件温和，转化率高， 产品易提纯 。但是，该方法的原料成本较高，反应条件苛刻 图１ 普遍使用的工业化生产西酞普兰的合成路线 三废污染严重等，因此工业化成本仍旧较高。针对以上问 题，本文在专利ＵＳ４９４３５９０的基础上，对该工艺进行了技术改 进，以５一氰二醇中问体（２）为原料，以对甲苯磺酰氯为酰化试 剂，以２０％的碳酸钠水溶液为缚酸剂，于０ ｏＣ反应制备西酞普兰 （３）。该法操作简单，能直接得到纯度在９９．５％以上的西酞普 兰。该工艺的转化率较高（可达到９９％以上），而且较环保，适于 （需要无水低温），反应过程中使用的大量有机碱难于回收利用， 通讯作者：傅智盛。 第４Ｏ卷第７期 俞灵军等：西酞普兰工业化生产的探索 １１３ 工业化生产。其合成路线如图２所示。 Ｎ Ｈ Ｈ Ｎ＂ＣＨ （３） 图２改进的西酞普兰的合成路线 １ 实验仪器及准备 温度计未校正；Ａｇｌｉｅｎｔ高效液相色谱仪；核磁共振仪；所用 试剂均为工业级试剂。 ２ 实验操作 １０００ ｍＬ干燥的三口瓶中加入２８．８ｇ ４＿［４一（二甲胺基） 一１一（４一氟苯基）一羟基丁基］一３一（羟甲基）一苯腈（２），加 人２．５ ｅｑ的碱，加入３００ ｍＬ溶剂，开启搅拌，降温至０℃，滴加 １．５ ｅｑ的酰氯，控制适宜的滴加速度使反应温度控制在０℃。 滴加完毕后继续反应１ ｈ，反应过程用ＴＬＣ（薄层层析）跟踪。反 应结束后再加入１００ ｍＬ水液搅拌分层，弃去水层。将有机层再 用水洗涤一遍，然后抽真空干燥，得到西酞普兰１一［３一（二甲 胺基）丙基］～１一（４一氟苯基）一１，３一二氢一５一氰基异苯并呋 喃（３）。 ３结果与讨论 ３．１ 不同酰氯对反应的影响 为了筛选最适宜的酰氯，本文分别以甲基磺酰氯、对甲苯磺 酰氯、对硝基苯磺酰氯为酰化试剂制备西酞普兰，实验结果如表 １所示。 表ｌ 用不同酰氯制备西酞普兰的实验结果 首先参考专利ＵＳ４９４３５９０＿５ Ｊ，以甲基磺酰氯为酰化试剂制备 西酞普兰。由表１的实验结果可知，以甲基磺酰氯为酰化试剂， 反应过程中的副反应较多，产品转化率低。另外，甲基磺酰氯为 剧毒试剂，不适宜工业化生产。表１的实验结果表明，以含有强 吸电子基的酰氯（对甲苯磺酰氯或对硝基苯磺酰氯）为酰化试 剂，反应的转化率提高了～倍，产品纯度仍然达到了９９％以上。 相比之下，对甲苯磺酰氯价廉易得，更适于西酞普兰的工业化生 产。因此，对甲苯磺酰氯是最适宜的酰化试剂。 ３．２不同溶剂对反应的影响 工业上选择使用的溶剂，除了适用以外，还要求溶剂成本 低、回收率高、溶剂套用方便、安全性高等因素。因此，本文分别 以乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯为溶剂制备西酞普兰，实验结果如 表２所示。 表２用不同溶剂制备西酞普兰的实验结果 由表２的实验结果可知，用不同溶剂制备的西酞普兰的转 化率和产品纯度相近。考虑到乙酸乙酯在工业上大规模使用存 在易分解、回收困难、回收率低等缺点；二氯甲烷则存在高毒性、 回收率低等缺点。而甲苯的性质稳定、回收率高，回收容易。因 此，优先选用甲苯作反应溶剂。 ３．３不同碱对反应的影响 制备西酞普兰的工艺中，碱作为缚酸剂中和反应过程中产 生的ＨＣ１。本文分别以三乙胺、２０％的碳酸钠水溶液、１５％的氢 氧化钠溶液为缚酸剂制备西酞普兰，实验结果如表３所示。 表３ 用不同碱制备西酞普兰的实验结果 由表３的实验结果可知，以有机碱或无机碱作为缚酸剂对 反应的影响没有明显的差别。换句话说，制备西酞普兰的反应 可以用价廉易得又环保的无机碱取代目前工业化生产中常用的 有机碱。另外，表３的实验结果也说明制备西酞普兰的反应可 以在含水体系中进行。以无机碱的水溶液为缚酸剂具有明显的 优势，如反应条件温和、无气味、后处理简单，而且对回收溶剂套 用的水分无要求，后续三废排放较少。不过，由于西酞普兰含有 氰基，氰基在强碱性的氢氧化钠水溶液中会慢慢水解。因此，优 先选用碳酸钠水溶液作缚酸剂。 ４ 结论 本文就制备西酞普兰的工艺提出了改进方法，对西酞普兰 的工业化生产进行了探索，得到了以下主要结论： （１）改进的工艺以对甲苯磺酰氯为酰化试剂，具有原料价 廉易得、反应条件温和、反应转化率高、产品纯度较高的优点。 （２）改进的工艺以甲苯为溶剂，具有反应后处理较容易、反 应转化率及产品纯度高、溶剂回收率高、溶剂回收套用较容易的 优点。 （３）改进的工艺以２０％的碳酸钠水溶液做缚酸剂，具有反 应转化率及产品纯度高、原料价廉易得、后续三废排放较少的优 点。 综上所述，改进的工艺解决了目前工业上生产西酞普兰的 工艺中存在的生产条件苛刻、生产成本高、三废排放多的缺点， 完全满足工业化生产要求。 参考文献 ［１］ Ｈ．彼得森．制备西酞普兰的方法［Ｐ］．ＣＮ １４１８２０５Ａ．２００３—０５—１４． （下转第１２２页） １２２ 续表５ 广州化工 ２０１２年４月 ４ 结论 通过对低温固化氨基用醇酸树脂的合成工艺的实验研究， 得到以下结论： 蓖麻油用量１５％以下和超过２７％的数据与产品技术指标相 差较大，不做研究，经过实验研究我们从上述数据可以看出，随 着蓖麻油用量的增加，半成品醇酸树脂的粘度下降，而酸值增加 明显；成品氨基醇酸清漆硬度随着蓖麻油用量增加而减少，柔韧 性逐渐趋好；只有蓖麻油用量在２１％时，所有指标符合要求，所 以我们得出蓖麻油加入量较好是２１％。 采用蓖麻油２１ ｇ、甘油１０ ｇ、邻苯二甲酸酐１５ ｇ、失水苹果酸 酐１．０ ｇ、松香１０ ｇ、二甲苯４３ ｇ，工艺采用溶剂回流法、分段升 温、最高酯化温度不超过２１０℃，制成的醇酸树脂与氨基树脂匹 配，可以获得干燥迅速、烘烤温度低的氨基醇酸清漆，同时在醇 酸树脂中，加入颜料、填料及助剂也可以生产各色氨基醇酸磁 漆，同样具有耗能少、性能优的产品，产品适用于机电、机械、仪 表、车辆的涂装，具有一定的经济和社会效益。 参考文献 ［１］倪玉德，涂料工艺编委会．涂料工艺（上下）［Ｍ］．北京：化学工业出 版社，１９９７：２３３—２５０． ３．４配方的验证 经过上述实验结果得出效果较好的配方为蓖麻油２１ ｇ、甘 油１０ ｇ、邻苯二甲酸酐１５ ｇ、失水苹果酸酐１．０ ｇ、松香１０ ｇ、二甲 苯４３ ｇ，工艺采用回流法进行试验。 在确定的实验工艺的基础上，通过多次实验，验证配方是否 ［２］叶新．涂料用醇酸树脂的合成及发展方向［Ｊ］．中国新技术新产品， ２０１１，３４（７）：２９—３０． 符合要求。通过以下实验，获得醇酸树脂，再制成氨基醇酸清 漆，在干燥温度（１００±２）℃，时间１．０ ｈ后进行测试技术指标。 经过实验，我们得到实验数据见表６。 表６验证实验数据 Ｔａｂｌｅ ６ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄａｔａ ［３］ 刘登良，涂料工艺编委会．涂料工艺（上下）［Ｍ］．北京：化学ｌＴ业出 版社，２０１０：２１０—２２０． ［４］李相权．高固体分醇酸树脂的合成及性能研究［Ｊ］．现代涂科与涂 装，２０１０，１３（１）：３２—３４． ［５］徐宗器，林三元译．涂料化学入门（第一版）［Ｍ］．上海：上海科学技 术文献出版社，１９８５：１０４—２２３． ［６］陈士杰．涂料工艺（增订本）第一分册［Ｍ］．北京：化学工业出版社， １９９４：５５０—５５１． ［７］文艳霞，闫福安．水性醇酸树脂的合成及改性的研究进展［Ｊ］．上海 涂料．２００７，４５（２）：２ｌ一２５． ［８］徐宗器，林三元译．涂料化学入门（第二版）［Ｍ］．上海：上海科学技 术文献出版社，１９９１：１０４—１２３． ［９］ 陈士杰．涂料工艺（增订本）第一分册［Ｍ］．北京：化学工业出版社， １９９４：５５０—５５１． 【ｌＯ３戴红斌．陈士兴．醇酸树脂生产的终点控制【Ｊ］．涂料技术与文摘， ２００９，３Ｏ（４）：ｌ９—２０． 从表６可以看出，验证试验结果符合确定的目标要求。 （上接第１１３页） ［２］余洪霞，郭峰．西酞普兰合成路线图解［Ｊ］．中国医药工业杂志， ２００３，３４（１Ｏ）：５３５—５３６． ［５］Ｂｏｇｅｓｏ ＫＰ，Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｕｓｅｆｕｌ（＋）一１一（３一ｄｉｍｅ— ｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙ１）一１一（４’一ｆｌｕｏｒｅｐｈｅｎｙ１）一１，３一ｄｉｈｙｄｒｅｓｏｂｅｎｚｏｆｕ一 ／＇ａｎ一５一ｅａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ ａｎｄ ｎｏｎ—ｔｏｘｉｃ ａｃｉｄ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔｓ ｔｈｅｒｅｏｆ： ［３］ Ｂｏｇｅｓｏ ＫＰ．Ｎｏｖｅｌ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｉｔｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ．［Ｐ］ＵＳ： ４６５０８８４．１９８７—０３—１７． ＵＳ４９４３５９０［Ｐ］．１９９０—０７—２４． ［６］ 李志成，陈道玉，杜月华．奈非西坦药物的合成研究［Ｊ］．广东化＿丁， ２ｏｏ７，３４（９）：８９—９１． ［４］ 俞灵军，张仲飞，陈李荔，等．抗抑郁药西酞普兰双键杂质的合成 ［Ｊ］．广州化＿丁，２０１０，３８（８）：１８０—１８１．
