2019⼲燥综合征EULAR推荐治疗指南草案（⼆）
2019年6⽉12⽇⾄15⽇，在西班⽛马德⾥举⾏的2019年欧洲风湿病学会（EULAR）年会
上，EULAR公布了2019年⼲燥综合征（英⽂全称，SS）治疗指南草案。该草案是由来⾃5⼤洲29个国家的103位风湿病学专家经过反复研讨修订，分为⼀般推荐和具体推荐两⼤部分。特别推荐共12条，以三联征（⼲燥、疲劳、疼痛）、全⾝症状、腺体外症状治疗为先后顺序分别进⾏推荐。
01
1.在治疗⼝⼲前先评估唾液腺功能。医⽣在患者治疗前应⽤具体的⽅法评估患者的唾液腺功能，⽽不是仅通过患者主诉进⾏判断。医⽣可以在治疗前通过测定唾液流量或者唾液腺闪烁扫描法评估患者未⽤药前唾液腺功能基线⽔平。根据刺激全唾液流量（SWSF）结果将⼝⼲严重程度分为3度：轻度>0.7ml/min，中度0.1-0.7ml/min，重度<0.1ml/min。
02
2.根据唾液腺功能和⼝⼲严重程度选择最优治疗⽅案：1）轻度选⽤⾮药物刺激；2）中度选⽤药物刺激；3）重度选⽤唾液替代治疗。根据患者唾液腺的功能，治疗⼝⼲的药物主要为唾液腺刺激物和唾液替代物两⼤类。2.1⾮药物刺激。对于轻度⼝⼲的患者，EULAR建议使⽤⾮药物腺刺激作为⼀线治疗，如服⽤味觉刺激剂（⽆糖酸性糖果、含⽚、⽊糖醇）和/或机械刺激剂（⽆糖⼝⾹糖）。2.2 药物刺激。对于中度⼝⼲的患者，可考虑⽤毒蕈碱激动剂。⽬前⽑果芸⾹碱和西维美林两种药物被批准⽤于治疗⼝⼲，但只有⽑果芸⾹碱现在已被世界范围认可治疗⼝⼲。在可能的情况下，⽑果芸⾹碱剂量可逐渐增加⾄15-20mg/d，对于对毒蕈碱药物不耐受或⽆应答的患者，可备选茴⾹硫醚或溴⼰新。2.3 唾液替代治疗。对于重度⼝⼲的患者，因为其唾液腺已⽆功能，药物或者⾮药物均不能刺激唾液产⽣，所以唾液替代被视为减轻症状的⾸选治疗⽅法。使⽤含有氟化物和其他电解质的中性pH值的制剂，模仿天然唾液的成分。主要制剂有⼝服喷雾剂、凝胶剂和冲洗剂等不同形式。
03
3.眼⼲⾸选⼈⼯泪液和眼⽤凝胶/软膏治疗。选⽤含有聚合物基质或粘度剂（如甲基纤维素，透明质酸盐），可以增加泪液池中的泪液量，同时增加眼球表⾯⼈⼯泪液留存时间，减少眼睑和眼球的摩擦。EULAR建议所有出现眼部⼲燥和/或眼部检查异常的SS患者应每天⾄少使⽤2次含甲基纤维素或透明质酸盐的⼈⼯泪液，根据症状和表现可增加⾄每⼩时1次。对于每天需要4次或更多次数的使⽤者，推荐使⽤不含防腐剂的⼈⼯泪液。
04
4.严重的或难治性⼲眼症可应⽤含有免疫抑制剂或⾃⾝⾎清的滴眼液。难治性眼⼲定义为患者应⽤最⼤量的⼈⼯泪液或眼膏，且排除其他可导致⼲眼症的疾病后眼⼲症状⽆改善。严重的眼⼲定义为通过⾓结膜染⾊评分（英语全称，OSS）和眼表疾病指数（英语全称，OSDI）评估为严重的⾓膜损害。
4.1中⽂（英语全称NSAIDs/糖⽪质激素。推荐短疗程使⽤（最长2-4周），长时间使⽤NSAIDs可导致⾓膜巩膜融合、穿孔、溃疡、严重⾓膜病变，长时间使⽤糖⽪质激素可导致感染、眼压升⾼、⽩内障患病率升⾼）。4.2环孢素A。应⽤环孢素A滴眼液治疗需要反复使⽤糖⽪质激素滴眼液的难治性或严重眼⼲患者。4.3⾃体⾎清滴眼液。推荐可应⽤于对局部环孢素A滴眼液⽆反应或不耐受的患者。4.4补救疗法。其他局部和全⾝治疗可试⽤于上述治疗失败的患者。⼝服毒蕈碱激动剂可改善患者主观眼部⼲燥症状，同时EULAR不建议使⽤羟氯喹、免疫抑制剂、利妥昔单抗治疗眼⼲。
05
5.对患有疲劳/疼痛的患者应进⾏伴随疾病的评估，严重程度应使⽤特定评估⼿段进⾏评价。这些症状可严重影响患者和医⽣对于患者总体情况的评估，因此推荐应⽤标准的EULAR建议，应
⽤如ESSPRI、Profile of Fatigue（评估疲劳）、Brief Pain Inventory（评估疼痛）特定的⼿段对疲劳和疼痛严重程度进⾏评估。066.合并肌⾻疼痛的SS患者使⽤⽌痛药物前应评估药物作⽤和副作⽤。在治疗前应明确患者疼痛是关节痛还是关节炎。ESSDAI将⼿、腕、踝、⾜部关节疼痛伴有晨僵（>30min）且排除⾻关节炎的关节痛定义为低疾病活动度。⽽关节炎是超声下≥1关节炎症（受累关节发热，发红和肿胀）。ESSDAI评分将≤5个关节受累定义为中度关节炎，>5个为重度关节炎。A）急性疼痛时，应⽤对⼄酰氨基酚或NSAIDs，疗程连续不超过7-10d。B）如果患者频繁出现肌⾻疼痛，可加⽤羟氯喹。C）对于长期持续的慢性⾮炎性疼痛患者，应根据病情个体化治疗，避免反复应⽤NSAIDs或糖⽪质激素。推荐⾮药物治疗，如体育锻炼、有氧健⾝等⽅法缓解疼痛，改善病情。077.合并系统损害的治疗前需应⽤ESSDAI评分评估器官损害程度。EULAR推荐针对有活动性系统损害的患者可进⾏全⾝治疗，包括糖⽪质激素、抗疟药、甲氨蝶呤、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋⽩、⽣物制剂。具体的治疗应根据受累器官和ESSDAI评分情况制定不同的治疗⽅案。总的⽽⾔，系统治疗适⽤于有⼀个以上重度系统损害的患者，或者总的疾病活动度为中度（≥5分）。088.⽤最⼩剂量和最短时间的糖⽪质激素控制活动期的系统损害。对于重度疾病活动使⽤0.5mg·kg-1·d-1或更⼩剂量的甲泼尼龙治疗，对于轻中度疾病甲泼尼龙使⽤剂量应⼩于0.5mg·kg-1·d-1。最终⽬标是在最短时间内实现稳定期患者停⽤糖⽪质激素，或者激素以≤5mg/d维持并加⽤免疫抑制剂。099.免疫抑制剂可作为帮助激素减量药物使⽤，但在免疫抑制剂确切选择中⽬前没有相应证据。有些患者系统损害可不断进展，尤其是严重器官损害的患者，这部分患者需要长期应⽤糖⽪质激素。因此应⽤免疫抑制剂帮助激素减停药就显得尤为必要。免疫抑制剂的使⽤与同等情况下糖⽪质激素应⽤的证据⽔平相同，⽬前现有研究均为药物评价⼲燥症状和实验室指标，没有关于系统损害疗效的证据，因此EULAR指南⽬前没有关于免疫抑制剂确切的选择。1010.严重的、难治的系统性SS可考虑B细胞靶向治疗。⽬前B细胞靶向治疗药物研究最多的是利妥昔单抗。指南推荐利妥昔单抗可⽤于严重的、难治性SS患者，最佳适应证是合并冷球蛋⽩⾎管炎的SS患者，同时若利妥昔单抗失败，贝利尤单抗可作为补救疗法。1111.根据特异性组织病理学亚型和疾病程度确定B细胞淋巴瘤治疗的个体化治疗⽅案。SS患者合并淋巴瘤中B细胞来源与T细胞来源之⽐是15：1，其中90%亚型为黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、其他边缘区淋巴瘤和弥漫⼤B细胞淋巴瘤（DLBCL）。淋巴瘤的治疗需根据WHO2016分类标准确定病理亚型，按照相应的治疗指南由⾎液科或肿瘤科医师进⾏治疗。1212.有特异性器官损害的系统性SS治疗总体原则为序贯或联合使⽤糖⽪质激素，免疫抑制剂和⽣物制剂。对于⼤多数系统损害的SS患者，糖⽪质激素是治疗的⼀线⽤药，免疫抑制剂和⽣物制剂作为⼆线⽤药，⽤于糖⽪质激素耐受或抵抗的SS患者。总⽽⾔之，2019年EULAR推荐指南草案是依据国际上⽬前SS治疗汇总、统计、经多次修订完成，在SS的局部和全⾝治疗上均提出了具体建议，可使绝⼤多数SS患者改善预后。展望未来，新的治疗⼿段、预测指标将不断呈现，新⼀轮的治疗指南的更新可使SS患者治疗更上⼀层楼。
